腸道m(xù)icrofold（M）細(xì)胞是一類高度特化的上皮細(xì)胞，主要分布于覆蓋派爾集合淋巴結(jié)（Peyer’s patch）及其他腸道相關(guān)淋巴組織的濾泡相關(guān)上皮（follicle-associated epithelium,FAE）中。其經(jīng)典功能是高效攝取并跨上皮轉(zhuǎn)運(yùn)（transcytosis）腸 道 內(nèi)的抗原、微生物及顆粒性物質(zhì)，并將其遞送給 其 下方的樹(shù)突狀細(xì)胞，從而啟動(dòng)并調(diào)控腸道黏膜免疫反應(yīng)。形態(tài)學(xué)上，M細(xì)胞頂端微絨毛稀少、胞膜呈褶皺狀，賦予其卓越的吞噬與轉(zhuǎn)運(yùn)能力，是腸道免疫監(jiān)視以及口服疫苗發(fā)揮免疫效應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞類型。

長(zhǎng)期以來(lái)，關(guān)于M細(xì)胞的功能認(rèn)識(shí)主要來(lái)源于小鼠模型。人類M細(xì)胞主要集中于回腸的末端，取材與研究難度較高。而其是否具備區(qū)別于小鼠M細(xì)胞的獨(dú)特功能，此前的相關(guān)研究非常少，需要借助可靠的體外模型進(jìn)行系統(tǒng)性研究。

近日，來(lái)自荷蘭皇家藝術(shù)與科學(xué)院（KNAW）Hubrecht研究所的Hans Clevers教授 團(tuán)隊(duì)在Nature發(fā)表了題為

Human gut M cells resemble dendritic cells and present gluten antigen

類器官模型重建人源M細(xì)胞分化軌跡

近年來(lái)，Clevers實(shí)驗(yàn)室通過(guò)建立和優(yōu)化人源腸道類器官培養(yǎng)體系，系統(tǒng)解析了多種稀有腸上皮細(xì)胞類型（包括神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞【1,2】、潘氏細(xì)胞【3】、簇細(xì)胞【4】及 BEST4 + 細(xì)胞【5】等 ）的分化與功能。在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)添加M細(xì)胞分化所需的微環(huán)境因子，進(jìn)一步優(yōu)化類器官培養(yǎng)條件， 成功構(gòu)建了 能 穩(wěn)定 分化產(chǎn)生 M細(xì)胞的人源腸道類器官模型 。類器官中的M細(xì)胞在細(xì)胞形態(tài)與分子標(biāo)記上均高度接近體內(nèi)M細(xì)胞，表達(dá)幾乎全部已知的M細(xì)胞特異性標(biāo)記，成為研究人源M細(xì)胞的關(guān)鍵體外 模型【圖1】。

圖1：類器官中的M細(xì)胞 頂端微絨毛稀少

SPIB是M細(xì)胞分化起始的重要轉(zhuǎn)錄因子。 通過(guò)基因編輯策略構(gòu)建SPIB報(bào)告基因敲入類器官，并結(jié)合M細(xì)胞特異性表面標(biāo)志物 ICAM2與GP2，研究者首次在體外將人源M細(xì)胞的分化過(guò)程精細(xì)劃分為三個(gè)階段：（1）僅表達(dá)SPIB的早期M細(xì)胞；（2）共表達(dá)SPIB與ICAM2的未成熟中間態(tài)；（3）同時(shí)表達(dá)SPIB、ICAM2與GP2的成熟M細(xì)胞。這一分化路徑 也 與體內(nèi)M細(xì)胞 的 發(fā)育高度一致【圖2】。

圖2：M細(xì)胞的分化路徑

轉(zhuǎn)錄組分析揭示M細(xì)胞的“樹(shù)突狀細(xì)胞樣”特征

對(duì)不同分化階段M細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析顯示，其基因表達(dá)在分化過(guò)程中發(fā)生顯著重塑。研究不僅鑒定出一系列此前未被報(bào)道的M細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子與細(xì)胞表面分子，還通過(guò)基因敲除等 方法 驗(yàn)證了RUNX2與CSF2分別作為人源M細(xì)胞分化所必需的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子和微環(huán)境信號(hào)。

值得注意的是， M細(xì)胞高表達(dá)多種樹(shù)突狀細(xì)胞相關(guān)基因 ，整體轉(zhuǎn)錄組特征與樹(shù)突狀細(xì)胞具有很高的相似性。尤其是與抗原呈遞密切相關(guān)的核心分子（包括MHC-II）的表達(dá)水平，也 伴隨 M細(xì)胞分化成熟而持續(xù)升高。結(jié)合人腸道組織來(lái)源的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)、免疫染色及流式細(xì)胞分析，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)： 體內(nèi)M細(xì)胞同樣表達(dá)包括MHC-II在內(nèi)的抗原呈遞相關(guān)基因 。免疫電鏡結(jié)果顯示， M細(xì)胞內(nèi)存在典型的抗原加工與呈遞區(qū)室（MHC-II compartment, MIIC） ， 從而在 超微結(jié)構(gòu)層面支持其抗原呈遞功能【圖3】。

圖3： M細(xì)胞內(nèi)存在抗原加工與呈遞區(qū)室 （MIIC）

這些發(fā)現(xiàn)修正了傳統(tǒng)觀點(diǎn)：M細(xì)胞并非僅是“抗原轉(zhuǎn)運(yùn)通道”，而是兼具主動(dòng)抗原呈遞能力的免疫調(diào)控細(xì)胞【圖4】。

圖4： M細(xì)胞是兼具主動(dòng)抗原呈遞能力的免疫調(diào)控細(xì)胞

以乳糜瀉為模型驗(yàn)證M細(xì)胞的抗原呈遞功能

研究進(jìn)一步以乳糜瀉這一典型腸道自身免疫性疾病為模型，對(duì)M細(xì)胞的 抗原呈遞 功能進(jìn)行了驗(yàn)證。乳糜瀉患者攜帶的特定MHC-II單倍型（如HLA-DQ2.5）對(duì)麩質(zhì)來(lái)源的多肽具有高親和力，這些多肽被異常呈遞后 最終 激活T細(xì)胞，誘導(dǎo)其攻擊自身腸道上皮。

攜帶HLA-DQ2.5的M細(xì)胞類器官，在加入致病性麩質(zhì)抗原后，能夠在與T細(xì)胞共培養(yǎng)條件下有效激活麩質(zhì)特異性T細(xì)胞；而缺乏致病抗原、不含M細(xì)胞，或M細(xì)胞不表達(dá)MHC-II的對(duì)照體系，均無(wú)法誘導(dǎo)T細(xì)胞激活，證明 T細(xì)胞的激活 過(guò)程依賴M細(xì)胞及其表達(dá)的MHC-II分子 對(duì)致病性抗原的呈遞 。

更為關(guān)鍵的是，麩質(zhì)抗原需經(jīng)組織谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶TGM2催化修飾后，方可轉(zhuǎn)化為對(duì) HLA-DQ2.5具有更高親和力的致病性抗原。研究發(fā)現(xiàn)，M細(xì)胞本身表達(dá)TGM2，并能借此完成 對(duì) 麩質(zhì)抗原的致病性轉(zhuǎn)化。 這 表明M細(xì)胞不僅能夠攝取抗原，還具備對(duì)抗原進(jìn)行加工 并 呈遞給T細(xì)胞 的完整功能模塊。

人類特異性的免疫調(diào)控細(xì)胞

研究還將M細(xì)胞與腸道吸收性上皮細(xì)胞（enterocyte）進(jìn)行了系統(tǒng)比較。盡管enterocyte 在特定條件（如細(xì)菌感染）下也會(huì)表達(dá)MHC-II分子，但其MHC-II分子的表達(dá)主要依賴炎癥因子IFN-γ的刺激。并且enterocyte 中 共刺激 因子 （ 特別是 CD80, CD86） 的表達(dá)很低 ；相比之下， M細(xì)胞的MHC-II表達(dá)具有細(xì)胞內(nèi)在性，并伴隨完整的抗原呈遞分子網(wǎng)絡(luò) 。此外，M細(xì)胞獨(dú)特的細(xì)胞形態(tài)使其更適于攝取大分子抗原、細(xì)菌和病毒等；而enterocyte 則 主要執(zhí)行小分子營(yíng)養(yǎng)吸收功能。

值得注意 的是， M細(xì)胞的抗原呈遞功能目前僅在人類中被發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證，而小鼠M細(xì)胞并不表達(dá)MHC-II分子 。這一顯著的物種 間 差異提示：此前基于小鼠模型建立的腸道黏膜免疫理論，尤其涉及M細(xì)胞參與的免疫調(diào)控機(jī)制，亟需在人源模型（如類器官）中重新審視 和 驗(yàn)證。

該研究不僅重新定義了人類腸道M細(xì)胞在黏膜免疫中的角色，也為理解食物相關(guān)自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制提供了全新的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09829-8

制版人： 十一

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