撰文 | 阿童木

壓力是多種疾病的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，但其如何在組織層面改變細(xì)胞狀態(tài)并造成持久影響仍缺乏機(jī)制解析。以往研究多強(qiáng)調(diào)應(yīng)激對(duì)干細(xì)胞靜息與激活節(jié)律的調(diào)控，而對(duì)高代謝負(fù)荷、高增殖的細(xì)胞關(guān)注不足【1】。與此同時(shí)，人們常將遠(yuǎn)期應(yīng)激與當(dāng)下疾病關(guān)聯(lián)，但因果鏈條難以界定，因此一次急性應(yīng)激是否能在組織中留下持久影響仍無定論。

應(yīng)激與脫發(fā)之間的關(guān)系早已為臨床和大眾所熟知。休止期脫發(fā)常在嚴(yán)重應(yīng)激事件后出現(xiàn)，斑禿也常被患者追溯到多年前的急性應(yīng)激事件【2】。然而，在毛囊這一高度再生的上皮組織中，一次短暫的急性應(yīng)激究竟留下了什么樣的“細(xì)胞和免疫痕跡”，可以在形態(tài)已經(jīng)恢復(fù)很久之后，仍然推動(dòng)遲發(fā)性的自身免疫攻擊，這一點(diǎn)一直缺乏實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持。

毛囊在一生中不斷在靜止期、增長(zhǎng)期和退行期之間轉(zhuǎn)換。進(jìn)入增長(zhǎng)期時(shí)，毛囊隆突區(qū)的干細(xì)胞（HFSCs）短暫增殖，產(chǎn)生大量毛囊瞬時(shí)擴(kuò)增細(xì)胞（HF-TACs），這些 HF-TACs以極快速度分裂，向下推動(dòng)毛囊向真皮和皮下生長(zhǎng)，同時(shí)向上生成最終長(zhǎng)出的毛干【3】。如此高的增殖效率需要巨大的能量供給，全身層面上，急性應(yīng)激會(huì)讓機(jī)體將資源優(yōu)先分配給“戰(zhàn)斗或逃跑”等核心生理過程，那么這些代謝負(fù)荷很高的HF-TACs是否特別容易在應(yīng)激中受損，便成了值得追問的問題。

近日，哈佛大學(xué)Ya-Chieh Hsu實(shí)驗(yàn)室等在

Cell

Stress-induced sympathetic hyperactivation drives hair follicle necrosis to trigger autoimmunity

作者使用辣椒素類似物RTX激活小鼠TRPV1?感覺神經(jīng)元，誘導(dǎo)強(qiáng)烈急性應(yīng)激，并與經(jīng)典的約束應(yīng)激進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，在同步處于增長(zhǎng)期的背部皮膚中，RTX處理會(huì)誘導(dǎo)明顯的局灶性脫毛。組織學(xué)分析顯示，在應(yīng)激后的幾天里，毛囊區(qū)HF-TACs大量死亡，導(dǎo)致毛囊在數(shù)天內(nèi)退行并脫發(fā)，而HFSCs所在的隆突區(qū)損傷有限。此外，損傷最重區(qū)域同時(shí)伴隨黑素細(xì)胞干細(xì)胞（MeSCs）表型迅速消失并未再補(bǔ)充，導(dǎo)致再生毛發(fā)變白。因此，急性應(yīng)激選擇性摧毀HF-TACs而保留HFSCs，造成暫時(shí)性脫發(fā)并伴有永久性色素缺失。

急性應(yīng)激最常被聯(lián)想到“下丘腦-垂體-腎上腺”（HPA）軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)。作者首先在腎上腺切除的小鼠中重復(fù)RTX處理，發(fā)現(xiàn)即便缺乏腎上腺來源的激素，毛囊仍會(huì)發(fā)生壞死和脫毛，提示HPA軸并非主導(dǎo)原因。相反，應(yīng)激后的毛囊周圍交感神經(jīng)纖維密度與HF-TAC損傷程度呈正相關(guān)，RTX和約束應(yīng)激都顯著提高交感神經(jīng)節(jié)中的cFOS表達(dá)和血漿去甲腎上腺素水平?；瘜W(xué)交感神經(jīng)切除幾乎完全阻斷了RTX誘導(dǎo)的毛囊死亡和脫毛，表明急性應(yīng)激通過交感神經(jīng)過度釋放去甲腎上腺素選擇性摧毀HF-TACs，是應(yīng)激導(dǎo)致快速脫發(fā)的直接機(jī)制。

進(jìn)一步的機(jī)制探究發(fā)現(xiàn)，交感神經(jīng)在急性應(yīng)激時(shí)釋放的去甲腎上腺素直接通過毛囊細(xì)胞表面的ADRB2受體引發(fā)損傷，ADRB2是應(yīng)激導(dǎo)致毛囊死亡的直接下游靶點(diǎn)。此外，HF-TACs富集鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)與調(diào)控基因，使其在去甲腎上腺素-ADRB2信號(hào)刺激下發(fā)生劇烈細(xì)胞內(nèi)鈣離子激增（鈣超載），而HFSCs對(duì)鈣信號(hào)擾動(dòng)天然耐受。鈣超載誘導(dǎo)HF-TACs瞬間大量死亡，超出局部清除能力，這一點(diǎn)直接體現(xiàn)在早凋亡形態(tài)迅速被壞死形態(tài)取代，從而引發(fā)強(qiáng)烈炎癥和后續(xù)自身免疫，而非退行期式的“安靜”消退。

單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)，HF-TACs在靜息狀態(tài)下高度依賴線粒體氧化磷酸化，在應(yīng)激時(shí)嘗試轉(zhuǎn)向脂肪酸氧化，這使它們對(duì)Ca2?過載引起的線粒體功能崩潰格外敏感；相反，HFSC更依賴糖酵解，可在一定程度上繞開線粒體，對(duì)Ca2?波動(dòng)更具耐受性。另一方面，HF-TACs過表達(dá)促凋亡基因，而HFSCs穩(wěn)定表達(dá)抗凋亡基因?！?/p>

RTX誘導(dǎo)的毛囊壞死釋放大量細(xì)胞碎片和線粒體內(nèi)容物，迅速招募中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和單核衍生巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組顯示皮膚巨噬細(xì)胞譜系經(jīng)歷動(dòng)態(tài)激活和表型重構(gòu)。選擇性清除巨噬細(xì)胞并不阻止毛囊壞死發(fā)生，卻導(dǎo)致壞死殘骸長(zhǎng)時(shí)間滯留，損傷毛囊形態(tài)異常、修復(fù)受阻，提示巨噬細(xì)胞主要負(fù)責(zé)壞死后期的清除和炎癥收斂。壞死性毛囊破壞打破退行期“免疫沉默”，誘導(dǎo)短暫但強(qiáng)烈的局部炎癥，為后續(xù)自身免疫激活提供必要微環(huán)境。

壞死釋放的毛囊抗原被樹突狀細(xì)胞攝取并激活，尤其是cDC1亞群，其高表達(dá)共刺激分子并攜帶毛囊來源抗原遷移至淋巴結(jié)，引發(fā)自身反應(yīng)性CD8? T細(xì)胞擴(kuò)增。過繼轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)顯示，這些T細(xì)胞能在無應(yīng)激背景下特異攻擊生長(zhǎng)期毛囊，且cDC1缺失可完全阻斷這一過程，而巨噬細(xì)胞缺失會(huì)放大T細(xì)胞攻擊。

一次急性應(yīng)激（RTX）誘導(dǎo)的毛囊壞死在組織恢復(fù)后并不立即引發(fā)持續(xù)自身免疫，因?yàn)橥庵苣褪苋阅芤种埔鸭せ畹淖陨矸磻?yīng)性CD8+ T細(xì)胞。然而，應(yīng)激已在體內(nèi)埋下“記憶”：這些T細(xì)胞針對(duì)HF-TACs抗原被擴(kuò)增并長(zhǎng)期存活。待毛囊恢復(fù)生長(zhǎng)期后，任何二次炎癥刺激即可打破耐受，驅(qū)動(dòng)這些T細(xì)胞攻擊再生毛囊，導(dǎo)致反復(fù)脫發(fā)。因此，應(yīng)激通過“壞死-自身抗原釋放-cDC1激活”機(jī)制，將一次急性事件轉(zhuǎn)化為針對(duì)毛囊的獲得性自身免疫易感性，解釋了臨床上應(yīng)激后遠(yuǎn)期或反復(fù)發(fā)作的斑禿等自身免疫性脫發(fā)。

綜上所述，本研究在同步生長(zhǎng)期的小鼠毛囊中誘導(dǎo)急性應(yīng)激，發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)高激活及去甲腎上腺素-ADRB2-Ca2?信號(hào)可選擇性誘導(dǎo)HF-TACs快速壞死，而HFSCs多數(shù)存活。壞死釋放的毛囊自我抗原被cDC1攝取并呈遞給CD8? T細(xì)胞，使其活化并產(chǎn)生記憶。當(dāng)組織恢復(fù)后再次遇到炎癥刺激時(shí)，這些自身反應(yīng)性T細(xì)胞會(huì)定向攻擊毛囊區(qū)，引發(fā)T細(xì)胞依賴的二次毛囊破壞。本研究揭示了急性應(yīng)激如何通過毛囊壞死建立長(zhǎng)期自身免疫風(fēng)險(xiǎn)。這一機(jī)制為理解應(yīng)激如何在無感染背景下建立自身免疫風(fēng)險(xiǎn)提供了可推廣的框架，對(duì)理解其他器官中的自身免疫起點(diǎn)具有啟發(fā)意義。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.10.042

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Heidt T, Sager H B, Courties G, et al. Chronic variable stress activates hematopoietic stem cells.Nature medicine, 2014, 20(7): 754-758.

2. Hadshiew I M, Foitzik K, Arck P C, et al. Burden of hair loss: stress and the underestimated psychosocial impact of telogen effluvium and androgenetic alopecia.Journal of investigative dermatology,2004, 123(3): 455-457.

3. Zhang B, Chen T. Local and systemic mechanisms that control the hair follicle stem cell niche.Nature reviews Molecular cell biology, 2024, 25(2): 87-100.

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