編者按：年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）是一種嚴(yán)重的眼部疾病，患者會(huì)逐漸失去中央視野甚至可能失明。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示，全球受AMD困擾的人群接近2億。早期醫(yī)學(xué)界缺乏阻止AMD進(jìn)展的有效手段，近年來各類靶向療法的出現(xiàn)改善了這一局面，此外多種創(chuàng)新療法正處于研發(fā)階段。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來依托“一體化、端到端”的CRDMO賦能平臺(tái)，助力全球合作伙伴，推進(jìn)包括AMD在內(nèi)的各類疾病的創(chuàng)新療法開發(fā)，加速造福病患。

導(dǎo)致視力“黑洞”的疾病

19世紀(jì)中葉，醫(yī)學(xué)界開始注意到一種進(jìn)展緩慢卻極具破壞性的眼部疾病?；颊咄畛踔皇歉杏X視力下降、視物變形，隨后中央視野逐漸模糊，最終部分“失明”。眼科檢查顯示，他們視網(wǎng)膜中央的黃斑區(qū)域出現(xiàn)異常白色沉積或出血灶，但這些病變究竟從何而來，當(dāng)時(shí)尚無定論。

破解這一謎題的關(guān)鍵線索，來自荷蘭眼科病理學(xué)家Franciscus Donders博士。他在顯微鏡下研究逝者的眼球組織時(shí)發(fā)現(xiàn)，退化的視網(wǎng)膜中?？梢娨环N稱為玻璃膜疣（drusen）的異常沉積物。這些病變的斑點(diǎn)會(huì)壓迫視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)，干擾視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的正常功能，且在七八十歲的老年人中尤為常見。盡管Donders博士并未為這一病癥命名，但他的發(fā)現(xiàn)為理解這種疾病的本質(zhì)奠定了基礎(chǔ)。

此后的一百多年里，研究者逐步將老年性視力減退、黃斑結(jié)構(gòu)異常以及視網(wǎng)膜血管滲漏等現(xiàn)象串聯(lián)起來，并提出多種不同的描述方式。直到20世紀(jì)80年代，“年齡相關(guān)性黃斑變性”（age-related macular degeneration，AMD）這一名稱才被正式確立并廣泛采用。

根據(jù)發(fā)表在醫(yī)學(xué)雜志

JAMA

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AMD通常分為兩種類型：萎縮性（干性）和滲出性（濕性）。其中，干性AMD約占全部病例的85%，其主要特征是視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和光感受器細(xì)胞逐步退化，同時(shí)伴隨慢性炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激水平升高。

濕性AMD雖僅占約15%，卻是嚴(yán)重視力喪失的主要“元兇”。在炎癥加劇的背景下，異常的新生血管會(huì)在視網(wǎng)膜及其下方瘋狂生長。這些新生血管結(jié)構(gòu)脆弱，極易破裂，導(dǎo)致血液和脂質(zhì)滲漏并在視網(wǎng)膜中堆積，進(jìn)一步壓迫并損傷感光細(xì)胞和視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞，最終引發(fā)不可逆的細(xì)胞死亡。

由于黃斑是視網(wǎng)膜中光感受器最密集的區(qū)域，病變對(duì)其破壞尤為嚴(yán)重。對(duì)患者而言，中央視野仿佛被一個(gè)不斷擴(kuò)大的“黑洞”吞噬，只能依靠周邊視力勉強(qiáng)感知世界。

20世紀(jì)80年代，激光光凝療法曾是濕性AMD的主要干預(yù)手段，它通過直接破壞異常新生血管來延緩疾病進(jìn)展。然而，這種方法具有明顯的破壞性，常伴隨視野缺損，且復(fù)發(fā)率較高。隨后出現(xiàn)的光動(dòng)力療法提高了治療的精準(zhǔn)度，但依然無法從根本上阻斷血管生成過程，患者需要反復(fù)接受治療。

因此，AMD患者迫切需要一種能夠從源頭切斷致病信號(hào)、真正阻止視力持續(xù)喪失的治療策略。

濕性AMD治療的里程碑

進(jìn)入21世紀(jì)后，科學(xué)界對(duì)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的認(rèn)識(shí)發(fā)生了關(guān)鍵轉(zhuǎn)變，為濕性AMD的治療打開了全新的突破口。

在正常生理狀態(tài)下，VEGF對(duì)眼部健康至關(guān)重要：它參與脈絡(luò)膜毛細(xì)血管的維持與發(fā)育，保障視網(wǎng)膜神經(jīng)元的血液供應(yīng)，避免因缺血而發(fā)生細(xì)胞凋亡。但一旦VEGF表達(dá)失控，黃斑區(qū)域的血管生成信號(hào)便會(huì)被異常放大，誘發(fā)侵襲性的新生血管生長，最終造成不可逆的中心視力損傷。

這一發(fā)現(xiàn)，使“靶向VEGF”成為濕性AMD治療的核心策略。

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2004年，Macugen（pegaptanib）獲美國FDA批準(zhǔn)上市，成為首個(gè)用于治療濕性AMD的抗VEGF藥物。它通過高度特異性的方式，選擇性結(jié)合VEGF-A165這一關(guān)鍵致病亞型，阻斷其促血管生成作用，從而改善患者視力。

然而，隨著研究深入，人們逐漸意識(shí)到VEGF-A165并非唯一的“幕后推手”，其他VEGF亞型同樣參與了疾病進(jìn)程。Macugen的高度選擇性，也意味著其阻斷范圍相對(duì)有限。即便如此，這款藥物的成功仍具有里程碑意義——它驗(yàn)證了通過玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物治療濕性AMD的安全性與可行性，為后續(xù)療法鋪平了道路。

很快，另一種改變治療格局的藥物登上舞臺(tái)。

由基因泰克（Genentech，現(xiàn)為羅氏旗下子公司）研發(fā)的Lucentis（ranibizumab，雷珠單抗），是一種人源化抗VEGF單克隆抗體片段。相比之下， Lucentis更像一把更高效的“萬能鑰匙”，能夠以極高親和力同時(shí)中和所有VEGF-A亞型。

其3期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：每月接受玻璃體注射Lucentis的濕性AMD患者中，超過94%的人成功避免了視力進(jìn)一步下降，而對(duì)照組這一比例僅約62%。此外，約四分之一至三分之一的患者視力出現(xiàn)了顯著改善。在另一項(xiàng)關(guān)鍵試驗(yàn)中，Lucentis的療效也明顯優(yōu)于光動(dòng)力療法。2006年，Lucentis獲FDA批準(zhǔn)上市，成為濕性AMD的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

2011年，拜耳（Bayer）與再生元（Regeneron）聯(lián)合推出的Eylea（aflibercept，阿柏西普），開啟了抗VEGF治療的又一次升級(jí)。Eylea是一種重組融合蛋白，其結(jié)構(gòu)模擬了VEGF受體1和受體2的關(guān)鍵結(jié)合域，能夠更牢固地“捕獲”VEGF-A、VEGF-B以及胎盤生長因子（PlGF），從而實(shí)現(xiàn)更持久的抑制效果。

得益于這種設(shè)計(jì)，患者在最初三個(gè)月內(nèi)每月注射一次后，便可轉(zhuǎn)為每兩個(gè)月注射一次Eylea，其療效與每月注射Lucentis相當(dāng)。這意味著年注射次數(shù)可從12次減少至8次，大幅降低了治療負(fù)擔(dān)以及反復(fù)眼內(nèi)注射帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

Eylea的問世使?jié)裥訟MD的長期治療管理變得更加可持續(xù)，為患者和臨床醫(yī)生提供了更為靈活、現(xiàn)實(shí)的選擇。

“一石二鳥”的新策略

隨著抗VEGF療法在臨床中的廣泛應(yīng)用，另一個(gè)問題逐漸浮出水面：并非所有濕性AMD患者都能從中獲得理想療效，部分患者對(duì)治療反應(yīng)有限，甚至?xí)S著時(shí)間推移出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。為了改善這類患者的預(yù)后，研究者開始將目光投向除VEGF之外的其他血管生成相關(guān)信號(hào)通路。

血管生成素-2（angiopoietin-2，Ang-2）正是在這一背景下進(jìn)入視野的關(guān)鍵分子。研究發(fā)現(xiàn)，Ang-2不僅參與血管生成過程，還與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。在病理狀態(tài)下，Ang-2往往與VEGF-A協(xié)同作用，通過削弱血管壁穩(wěn)定性，促使異常新生血管形成并發(fā)生滲漏，同時(shí)放大炎癥反應(yīng)，從而推動(dòng)AMD等多種視網(wǎng)膜疾病的發(fā)生與進(jìn)展。這一認(rèn)識(shí)促使科學(xué)家提出了新的治療思路：同時(shí)阻斷Ang-2與VEGF-A，或許能夠更全面地抑制疾病驅(qū)動(dòng)信號(hào)。

這一設(shè)想很快在臨床中得到了驗(yàn)證。2022年1月，美國FDA批準(zhǔn)了基因泰克研發(fā)的雙特異性抗體Vabysmo（faricimab，法瑞西單抗）上市，用于治療濕性AMD。這是首款獲批用于眼科疾病的雙特異性抗體，標(biāo)志著濕性AMD治療策略的一次重要升級(jí)。

值得注意的是，Vabysmo的首批適應(yīng)癥除了濕性AMD，還包括糖尿病性黃斑水腫（diabetic macularedema，DME）。DME是全球范圍內(nèi)超過2000萬人受影響的視網(wǎng)膜疾病，也是工作年齡人群視力喪失的主要原因之一。在高血糖長期作用下，患者的視網(wǎng)膜血管通透性增加，液體滲漏并在黃斑區(qū)積聚，導(dǎo)致視力逐步受損。

在針對(duì)濕性AMD和DME的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，Vabysmo展現(xiàn)出令人矚目的治療優(yōu)勢(shì)。與每兩個(gè)月給藥一次的標(biāo)準(zhǔn)抗VEGF療法相比，Vabysmo將給藥間隔延長至每四個(gè)月一次，在帶來相當(dāng)甚至更優(yōu)的視力改善效果的同時(shí)，保持了良好的安全性和耐受性。2024年公布的一項(xiàng)臨床研究顯示，經(jīng)過長達(dá)4年的Vabysmo治療，超過90%的DME患者達(dá)到了癥狀消失的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，提示其在慢性視網(wǎng)膜疾病長期管理中的潛力。

此外，其他類型的療法同樣在助力治療AMD。

REGENXBIO與艾伯維（AbbVie）聯(lián)合開發(fā)的在研療法ABBV-RGX-314，使用腺相關(guān)病毒8（AAV8）載體攜帶表達(dá)抗VEGF抗體片段的基因。其在體內(nèi)表達(dá)的蛋白通過阻斷VEGF信號(hào)傳導(dǎo)，抑制血管生成和視網(wǎng)膜液體聚集。

另一款能夠抑制4種血管生成因子（VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C和PlGF）的在研基因療法4D-150，也在治療濕性AMD的2期臨床試驗(yàn)中呈現(xiàn)出積極數(shù)據(jù)。

在干性AMD方面，靶向C3補(bǔ)體蛋白的療法Syfovre（pegcetacoplan），以及抑制C5補(bǔ)體蛋白的RNA適配體（aptamer）療法Izervay（avacincaptad pegol）相繼上市，成為前兩款獲FDA批準(zhǔn)用于治療干性AMD引起的地圖樣萎縮的療法。

一體化平臺(tái)賦能眼科新藥研發(fā)

從最初只能等待中央視野逐漸丟失，到激光與光動(dòng)力療法延緩失明，再到各類創(chuàng)新療法長期穩(wěn)住視力，濕性AMD的治療史見證了科學(xué)界、產(chǎn)業(yè)界與這類眼部疾病抗?fàn)幍恼鞒?。如今，科學(xué)家們不再只是被動(dòng)地封堵異常血管，而是開始同時(shí)干預(yù)多條致病通路，讓疾病的長期管理變得更加可控。

作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德很高興在25年發(fā)展歷程中助力合作伙伴，加速治療AMD的創(chuàng)新療法問世，造福病患。長期以來，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）各個(gè)階段的需求，通過一體化、端到端CRDMO模式，助力更多藥物加速從實(shí)驗(yàn)室來到患者身邊。

例如，藥明康德生物學(xué)業(yè)務(wù)平臺(tái)體內(nèi)藥理學(xué)部眼科藥效平臺(tái)專注于眼部疾病的研究與治療，驗(yàn)證了多種眼部疾病模型，同時(shí)可以提供系統(tǒng)的眼科藥效評(píng)價(jià)、non-GLP安全性評(píng)價(jià)、PK分析等服務(wù)。此外，藥明康德DMPK已建立臨床前動(dòng)物眼科藥代評(píng)價(jià)平臺(tái)，能夠熟練操作臨床前大小動(dòng)物的各種眼局部給藥、各種眼部細(xì)分組織的樣品采集和藥物濃度分析。藥明康德DMPK的定量全身放射自顯影技術(shù)（QWBA）平臺(tái)可用于評(píng)價(jià)眼科藥物在臨床前動(dòng)物眼部各精細(xì)組織的分布情況，為客戶的新藥研發(fā)提供助力。

對(duì)AMD患者來說，每一款新藥的問世都意味著能更好地維持視力、看清世界。在這條追光之路上，我們期待更多療法早日到來，讓AMD患者擁抱美好的光明未來。

參考資料：

[1] de Jong PT. A Historical Analysis of the Quest for the Origins of Aging Macula Disorder, the Tissues Involved, and Its Terminology. Ophthalmol Eye Dis. 2016 Nov 1;8(Suppl 1):5-14. doi: 10.4137/OED.S40523

[2] Fabre, M. et al., Recent Advances in Age-Related Macular Degeneration Therapies. Molecules 2022, 27, 5089. https://doi.org/10.3390/molecules27165089

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[4] Ranibizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. N Engl J Med 2006;355:1419-1431. DOI: 10.1056/NEJMoa054481

[5] Ring Therapeutics Presents New Data on Anellogy? Platform at the 27th Annual American Society of Gene & Cell Therapy Conference. Retrieved May 9, 2024, from https://ringtx.com/news/ring-therapeutics-presents-new-data-on-anellogy-platform-at-the-27th-annual-american-society-of-gene-cell-therapy-conference/

[6] U.S. FDA Approves Expanded Label for Astellas' IZERVAY? (avacincaptad pegol intravitreal solution) for Geographic Atrophy. Retrieved February 13, 2025 from https://www.prnewswire.com/news-releases/us-fda-approves-expanded-label-for-astellas-izervay-avacincaptad-pegol-intravitreal-solution-for-geographic-atrophy-302375403.html

[7] Roche’s Susvimo maintains vision over five years with two refills per year in people with neovascular age-related macular degeneration (nAMD). Retrieved August 1, 2025 from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/08/01/3126063/0/en/Roche-s-Susvimo-maintains-vision-over-five-years-with-two-refills-per-year-in-people-with-neovascular-age-related-macular-degeneration-nAMD.html

[8] Roche’s Vabysmo showed extended durability, continued efficacy and a consistent safety profile in long-term diabetic macular edema (DME) study. Retrieved July 17, 2024, from https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2024-07-17b

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