前言

乳腺癌作為女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其中激素受體陽(yáng)性（HR+）亞型占比高達(dá)80%，是臨床治療的核心關(guān)注領(lǐng)域。長(zhǎng)期以來(lái)，內(nèi)分泌治療聯(lián)合CDK4/6抑制劑是晚期HR+乳腺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療，但多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)內(nèi)分泌耐藥，導(dǎo)致疾病進(jìn)展。隨著靶向治療技術(shù)的革新，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）憑借“精準(zhǔn)遞送、強(qiáng)效殺傷”的優(yōu)勢(shì)，為耐藥患者帶來(lái)了新的治療希望。其中，TROP2 ADC與HER2 ADC作為兩類(lèi)代表性藥物，在HR+乳腺癌的治療中均展現(xiàn)出良好療效，正深刻改變著乳腺癌治療領(lǐng)域的治療格局。本文旨在解析ADC作用機(jī)制，闡述HR+乳腺癌領(lǐng)域的TROP2 ADC與HER2 ADC治療進(jìn)展及應(yīng)用前景，以期為臨床提供更多參考。

ADC的作用機(jī)制與核心優(yōu)勢(shì)

ADC由三個(gè)關(guān)鍵部分組成：特異性識(shí)別腫瘤表面抗原的單克隆抗體、高效細(xì)胞毒性藥物以及連接兩者的連接子。其作用機(jī)制包括靶向結(jié)合、內(nèi)化與釋放、以及殺傷腫瘤細(xì)胞三個(gè)核心環(huán)節(jié)。ADC的優(yōu)勢(shì)在于其“精準(zhǔn)遞送”的能力，能夠在提高抗腫瘤活性的同時(shí)，減少對(duì)正常組織的毒性。這種靶向遞送系統(tǒng)通過(guò)選擇性地將高效細(xì)胞毒性藥物直接送達(dá)腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，突破了傳統(tǒng)化療的局限性，為乳腺癌患者帶來(lái)了新的治療選擇。目前，HER2 ADC和TROP2 ADC已成為HR+乳腺癌的熱門(mén)治療靶點(diǎn)。

HER2 ADC的研究進(jìn)展

過(guò)去，HER2狀態(tài)被簡(jiǎn)單劃分為陽(yáng)性或陰性。近年來(lái)，隨著對(duì)HER2表達(dá)連續(xù)性的深入認(rèn)識(shí)，HER2低表達(dá)被明確定義為IHC1+或2+/ISH-，這一群體約占HR+乳腺癌的60%。Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd）作為一種新型HER2 ADC，由人源化抗HER2抗體與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑Deruxtecan通過(guò)可裂解連接子偶聯(lián)而成，藥物抗體比（DAR）為8：1，且具有旁觀者效應(yīng)。DESTINY-Breast 04研究顯示，在既往接受過(guò)內(nèi)分泌治療和CDK4/6抑制劑的HR+/HER2低表達(dá)晚期乳腺癌患者中，T-DXd相比化療能延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。

TROP2 ADC的研究進(jìn)展

TROP2作為一種跨膜糖蛋白，在超過(guò)90%的乳腺癌中表達(dá)，成為理想的ADC治療靶點(diǎn)。戈沙妥珠單抗（SG）是靶向TROP2的ADC，由抗TROP2抗體與SN-38通過(guò)可裂解連接子偶聯(lián)而成，DAR為7.6:1，SN-38可在腫瘤微環(huán)境中釋放，通過(guò)“旁觀者效應(yīng)”殺傷鄰近未表達(dá)TROP2的腫瘤細(xì)胞，有效克服腫瘤異質(zhì)性帶來(lái)的治療抵抗。在TROPICS-02Ⅲ期研究中，SG用于既往接受過(guò)內(nèi)分泌治療、CDK4/6抑制劑和至少2線化療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，結(jié)果顯示SG組的中位總生存期優(yōu)于化療組。

Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）是另一種抗TROP2藥物偶聯(lián)物，由拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑deruxtecan組成，與可切割的四肽連接子結(jié)合，使其在循環(huán)中更穩(wěn)定。Ⅲ期TROPION-Breast01試驗(yàn)旨在比較Dato-Dxd與標(biāo)準(zhǔn)化療在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的療效。在第一次中期分析中，Dato-Dxd組的ORR較對(duì)照組有所改善（36.4% vs 22.9%），中位PFS分別為6.9個(gè)月和4.9個(gè)月（HR=0.63）。且無(wú)論以往治療線數(shù)或CDK4/6抑制劑使用次數(shù)如何，所有患者亞組均觀察到Dato-Dxd治療獲益。重要的是，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，Dato-DXd的安全耐受性更好，≥3級(jí)不良反應(yīng)（AEs）發(fā)生率低，劑量中斷和劑量降低的發(fā)生率也低于化療組。

由此可見(jiàn)，這兩類(lèi)ADC藥物均具備三大核心優(yōu)勢(shì)：一是靶向精準(zhǔn)性，通過(guò)抗原-抗體特異性結(jié)合，將細(xì)胞毒性載荷集中遞送于腫瘤細(xì)胞，降低全身毒性；二是強(qiáng)效殺傷性，載荷藥物（SN-38、Deruxtecan）的抗腫瘤活性是傳統(tǒng)化療的100-1000倍，可有效應(yīng)對(duì)耐藥腫瘤；三是旁觀者效應(yīng)，有效覆蓋腫瘤組織中抗原表達(dá)異質(zhì)性的細(xì)胞群體，減少治療逃逸。這些特性使其在內(nèi)分泌耐藥HR+乳腺癌中展現(xiàn)出超越傳統(tǒng)化療的療效，成為耐藥后治療的關(guān)鍵選擇。

此外，HER3靶向ADC（Patritumab deruxtecan）、LIV1靶向ADC（Ladiratumab vedotin）等也在早期臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出初步療效，有望為患者提供更多治療選擇。

ADC在早期乳腺癌的探索與未來(lái)展望

一

早期HR+乳腺癌的ADC應(yīng)用探索

目前，ADC藥物的探索已從晚期向早期乳腺癌延伸。例如，正在開(kāi)展的Ⅲ期SASCIA試驗(yàn)，納入標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療后伴有殘留病灶的高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)HR+/HER2-早期乳腺癌患者，旨在探索SG輔助治療的臨床價(jià)值。

二

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與技術(shù)革新

生物標(biāo)志物的精準(zhǔn)檢測(cè)是ADC治療的關(guān)鍵。目前，HER2表達(dá)狀態(tài)仍是篩選抗HER2 ADC患者的核心標(biāo)志物，但現(xiàn)有IHC檢測(cè)方法對(duì)低表達(dá)的判讀一致性較低（僅26%），亟需開(kāi)發(fā)定量檢測(cè)技術(shù)提升準(zhǔn)確性。Trop2表達(dá)雖無(wú)需常規(guī)檢測(cè)，但H-score≥100的患者可能從SG治療中獲得更優(yōu)療效，未來(lái)需進(jìn)一步明確其預(yù)測(cè)價(jià)值。

技術(shù)革新方面，雙特異性ADC、雙載荷ADC及非細(xì)胞毒性載荷ADC（如免疫調(diào)節(jié)載荷）的研發(fā)，有望克服腫瘤異質(zhì)性和耐藥問(wèn)題。此外，納米抗體、設(shè)計(jì)錨蛋白重復(fù)蛋白等新型載體技術(shù)的應(yīng)用，可進(jìn)一步提升ADC的靶向性和組織穿透性，為療效提升提供技術(shù)支撐。

結(jié)語(yǔ)

HR+乳腺癌的治療已進(jìn)入“精準(zhǔn)靶向”時(shí)代，TROP2 ADC與HER2 ADC藥物的出現(xiàn)，改變了內(nèi)分泌耐藥患者的治療格局。T-DXd在HER2低表達(dá)人群中的卓越療效，SG在HER2零表達(dá)患者中的療效獲益，為不同生物學(xué)特征的患者提供了個(gè)性化治療方案。隨著臨床研究的深入、聯(lián)合治療策略的優(yōu)化以及新型藥物的研發(fā)，將進(jìn)一步拓展其治療價(jià)值。未來(lái)，基于生物標(biāo)志物的精準(zhǔn)分層、多靶點(diǎn)藥物的協(xié)同應(yīng)用及技術(shù)革新的持續(xù)突破，有望實(shí)現(xiàn)HR+乳腺癌從晚期姑息治療向早期治愈的轉(zhuǎn)變，為患者帶來(lái)更長(zhǎng)生存和更高生活質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)：

Grammoustianou M, Dimitrakopoulos FI, Koutras A. Current Status and Future Perspectives of Antibody-Drug Conjugates in Hormone Receptor-Positive Breast Cancer. Cancers (Basel). 2024;16(10):1801.

審批編號(hào)：CN-173990

有效期至：2026-12-15

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撰寫(xiě)：Sineike

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