正常生理?xiàng)l件下，骨組織處于持續(xù)的動(dòng)態(tài)重塑過(guò)程中，成骨細(xì)胞 介 導(dǎo)新骨形成，破骨細(xì)胞負(fù)責(zé)骨基質(zhì)吸收，以維持骨量與骨微結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定【1,2】。當(dāng)破骨細(xì)胞分化或功能異常增強(qiáng)，而成骨補(bǔ)償不足時(shí)，骨吸收超過(guò)骨形成，導(dǎo)致骨量逐漸下降，最終發(fā)展為骨質(zhì)疏松。長(zhǎng)期以來(lái)，激素水平變化及炎癥相關(guān)信號(hào)被認(rèn)為是調(diào)控破骨細(xì)胞活性和骨代謝平衡的關(guān)鍵因素【3,4】。然而，近年來(lái)不斷累積的基礎(chǔ)與臨床研究表明，脂質(zhì)代謝異常在骨質(zhì)疏松的發(fā)生與進(jìn)展中發(fā)揮著不可忽視的作用【5,6】。流行病學(xué)研究顯示，高脂血癥、肥胖及脂代謝紊亂個(gè)體往往伴隨骨密度降低及骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著升高【7,8】。這些發(fā)現(xiàn)提示，系統(tǒng)性脂質(zhì)代謝狀態(tài)可能通過(guò)特定分子機(jī)制直接參與破骨細(xì)胞分化與功能調(diào)控。

因此，一個(gè)關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題亟待闡明：體內(nèi)脂質(zhì)代謝變化是通過(guò)何種信號(hào)通路被 “ 感知 ” 并轉(zhuǎn)化為破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)的指令？是否存在特定的脂質(zhì)信號(hào)軸，作為連接脂質(zhì)代謝紊亂與骨吸收亢進(jìn)之間的分子橋梁？

近日，來(lái)自浙江大學(xué)附屬邵逸夫醫(yī)院 骨科陳鍵/趙鳳東團(tuán)隊(duì)在 Nature Communications 上在線發(fā)表了題為

Pla2g7 regulates bone homeostasis via Alox12/12-HETE/Gpr31 signaling axis

在 前期 研究中 ，該團(tuán)隊(duì)通過(guò)多 個(gè) 單細(xì)胞數(shù)據(jù) 集 分析發(fā)現(xiàn)， Pla2g7 特異性富集于單核 - 巨噬細(xì)胞中，同時(shí)在破骨細(xì)胞分化過(guò)程 中持續(xù)高表達(dá) ， 提示其可能參與破骨細(xì)胞 分化 的調(diào)控。為進(jìn)一步評(píng)估其臨床相關(guān)性，團(tuán)隊(duì)隨即納入大量骨質(zhì)疏松相關(guān)人群樣本。分析結(jié)果顯示，血清 Pla2g7 水平與骨吸收標(biāo)志物 CTX-1 呈 顯著 正相關(guān)，強(qiáng)化了 Pla2g7 臨床骨質(zhì)疏松疾病 中的潛在作用。

進(jìn)一步 ，研究團(tuán)隊(duì)分別構(gòu)建了巨噬細(xì)胞特異性 （ Lysm-Cre ） 和破骨細(xì)胞特異性 （ CTSK-Cre ） Pla2g7 基因敲除 小鼠，骨表型分析顯示， Pla2g7 的 敲除 均可 顯著 提升骨量 ， 并緩解雌激素缺乏導(dǎo)致的骨吸收增強(qiáng)，提示 Pla2g7 是維持破骨細(xì)胞活性的關(guān)鍵調(diào)控因子。與此一致的是， 體外實(shí)驗(yàn)中， 添加外源 Pla2g7 重組蛋白 明顯 促進(jìn)破骨細(xì)胞分化，而 Darapladib 作為 Pla2g7 的抑制劑，可以 顯著 抑制破骨細(xì)胞的分化?；?PLA2 家族在脂質(zhì)水解及下游脂質(zhì)信號(hào)調(diào)控中的生物學(xué)屬性【7,9】，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開(kāi)展了靶向脂質(zhì)組學(xué)與轉(zhuǎn)錄組學(xué)的聯(lián)合分析，以尋找 Pla2g7 作用的核心代謝通路。

多維度篩選表明，花生四烯酸代謝途徑是受影響最 顯著 的脂質(zhì)通路 ； 在其中的環(huán)加氧酶途徑（ COX ）、脂氧合酶途徑（ LOX ）以及細(xì)胞色素 P450 途徑（ CYP450 ）三大分支中【10】， Alox12 （ 12- 脂氧合酶）表現(xiàn)出最突出的差異變化。進(jìn)一步整合脂質(zhì) 組學(xué) 數(shù)據(jù)后 明確 了其 二級(jí)代謝 產(chǎn)物 12-HETE ，以及介導(dǎo)其生物效應(yīng)的下游受體 Gpr31 ，從而構(gòu)建出一條由 Pla2g7 觸發(fā) ， 經(jīng) Alox12/12-HETE 放大的脂質(zhì)信號(hào)軸。在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步解析下游機(jī)制，發(fā)現(xiàn) Gpr31 的激活 驅(qū)動(dòng) p38 MAPK 信號(hào)持續(xù)激活，并 調(diào)控線粒體能量代謝 重編程 ，最終促進(jìn)破骨細(xì)胞成熟與功能增強(qiáng)。

Pla2g7 在心血管疾病領(lǐng)域早已被關(guān)注，其抑制劑 Darapladib 也進(jìn)入過(guò)臨床研究【11-14】。 本研究 不僅 闡明了 Pla2g7 調(diào)控骨穩(wěn)態(tài)的作用機(jī)制， 也讓這款心血管藥物第一次進(jìn)入骨科視野中，為 “ 骨 — 心共患疾病 ” 的治療提供新的靶點(diǎn)。

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院博士研究生金家琰，鄭澤宇 醫(yī)師 以及西湖大學(xué)博士研究生顧家 煊 為該論文的共同第一作者，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院陳鍵研究員、趙鳳東 主任醫(yī)師 、浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院李 施施副主任技師 以及 蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院 鄭厚峰教授為本文共同通訊作者。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-66285-8

制版人：十一

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