編譯丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

基于機(jī)器學(xué)習(xí)（Machine Learning）的人工智能（AI）工具，徹底改變了科學(xué)家研究蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的方式。

近日，《自然·化學(xué)生物學(xué)》（Nature Chemical Biology）期刊采訪了Cecilia Clementi（柏林自由大學(xué)）、Bruno Correia（洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院）和盧培龍（西湖大學(xué)），探討了開(kāi)發(fā)用于預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的計(jì)算工具方面的進(jìn)展，這些工具如何用于蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)，以及他們希望在該領(lǐng)域看到的發(fā)展。

問(wèn)：用于預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和特性的新計(jì)算工具已經(jīng)徹底改變了化學(xué)生物學(xué)的許多領(lǐng)域。最近蛋白質(zhì)建模方面有哪些進(jìn)展讓您感到興奮？您在自己的研究中是否已經(jīng)開(kāi)始使用任何新工具？

Cecilia Clementi：我們正生活在一個(gè)非常令人興奮的時(shí)代，機(jī)器學(xué)習(xí)正在推動(dòng)不同科學(xué)領(lǐng)域取得重大進(jìn)展。我特別興奮的是，機(jī)器學(xué)習(xí)工具現(xiàn)在開(kāi)始著手應(yīng)對(duì)理解大分子動(dòng)態(tài)和功能的挑戰(zhàn)，超越了單一結(jié)構(gòu)的局限。在我的研究小組中，我們正在朝著這個(gè)方向努力，并且正在基于諸如 AlphaFold 和 BioEmu 這樣的工具開(kāi)展工作。

Bruno Correia：在過(guò)去幾年里，我們見(jiàn)證了蛋白質(zhì)建模工具取得了令人難以置信的進(jìn)步。AlphaFold 引領(lǐng)了全球熱潮，使蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)“角度”成為一種更為普遍的看待蛋白質(zhì)的方式，并在設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)時(shí)充分考慮這些信息。另一類(lèi)工具——生成或設(shè)計(jì)工具，也變得更容易為更廣泛的受眾所使用，它們能夠更快地設(shè)計(jì)出新的蛋白質(zhì)序列，且成功率更高，希望在不久的將來(lái)也能用于小分子的設(shè)計(jì)。

盧培龍：近期蛋白質(zhì)建模技術(shù)的進(jìn)展，特別是 AlphaFold3 和 RoseTTAFold All-Atom，顯著提升了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及相互作用預(yù)測(cè)的精度與范圍。這些模型已超越單純的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，能夠涵蓋包含核酸、小分子配體和翻譯后修飾的復(fù)合物體系，從而實(shí)現(xiàn)更復(fù)雜的生物系統(tǒng)模擬和功能生物元件的從頭設(shè)計(jì)。在我們的研究中，我們同時(shí)運(yùn)用這兩種工具來(lái)模擬配體結(jié)合位點(diǎn)、優(yōu)化酶活性中心并設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)-核酸相互作用界面，這些應(yīng)用顯著提高了蛋白質(zhì)從頭設(shè)計(jì)的精確度和成功率。

問(wèn)：目前可用的基于機(jī)器學(xué)習(xí)的工具在預(yù)測(cè)小型球狀蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)方面效果良好。當(dāng)前的工具在生成蛋白質(zhì)復(fù)合物、膜蛋白和部分結(jié)構(gòu)化蛋白質(zhì)的模型方面有多準(zhǔn)確？提高這些結(jié)構(gòu)類(lèi)別結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性存在哪些障礙？

盧培龍：對(duì)于蛋白質(zhì)復(fù)合物，像 AlphaFold-Multimer 和 AlphaFold3 這類(lèi)方法能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)許多具有緊密相互作用的復(fù)合體結(jié)構(gòu)。然而，在模擬大型、復(fù)雜、動(dòng)態(tài)或瞬時(shí)存在的復(fù)合物時(shí)，尤其是當(dāng)涉及構(gòu)象變化或較弱相互作用界面時(shí)，仍存在顯著挑戰(zhàn)。對(duì)于膜蛋白，這些方法能夠?yàn)樵S多跨膜蛋白生成高精度模型，但在應(yīng)用于大型、動(dòng)態(tài)或瞬時(shí)的膜蛋白復(fù)合物時(shí)，同樣面臨局限性。對(duì)于部分結(jié)構(gòu)化或固有無(wú)序蛋白，大多數(shù)預(yù)測(cè)工具表現(xiàn)不佳，因?yàn)樗鼈兺ǔ；诮Y(jié)構(gòu)有序的靜態(tài)數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練，往往會(huì)將無(wú)序區(qū)域錯(cuò)誤折疊成非天然的構(gòu)象。進(jìn)一步發(fā)展的主要障礙在于這些體系的高分辨率實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)稀缺。解決這些挑戰(zhàn)需要將深度學(xué)習(xí)與分子動(dòng)力學(xué)模擬、交聯(lián)蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)、從更深度序列比對(duì)中優(yōu)化提取共進(jìn)化信號(hào)相結(jié)合，并開(kāi)發(fā)新的深度學(xué)習(xí)方法。

Bruno Correia：我認(rèn)為這完全取決于蛋白質(zhì)復(fù)合物和膜蛋白的進(jìn)化信息是否充足——對(duì)于那些擁有足夠進(jìn)化信息的體系，即便是極其復(fù)雜的復(fù)合物和膜蛋白，我們也能獲得驚人的預(yù)測(cè)結(jié)果。部分結(jié)構(gòu)化蛋白或固有無(wú)序蛋白無(wú)疑是更棘手的難題，目前預(yù)測(cè)算法對(duì)其效果不佳，但考慮到這類(lèi)蛋白的真實(shí)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)極其稀疏且難以獲取，這個(gè)結(jié)果或許并不令人意外。

Cecilia Clementi：在我看來(lái)，將結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)拓展到球狀蛋白之外的主要挑戰(zhàn)在于可用高分辨率數(shù)據(jù)相對(duì)稀缺，以及缺乏量化預(yù)測(cè)成功與否的明確標(biāo)準(zhǔn)。例如，部分無(wú)序蛋白的特征在于其結(jié)構(gòu)集合體屬性，很難界定用于模型訓(xùn)練和評(píng)估的真實(shí)結(jié)構(gòu)基準(zhǔn)。此外，大規(guī)模復(fù)合體系具有高度動(dòng)態(tài)性，蛋白質(zhì)在發(fā)揮功能過(guò)程中會(huì)不斷結(jié)合與解離。這些案例表明，我們必須超越單一結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的范式。

問(wèn)：AlphaFold 3、RoseTTAFold 及類(lèi)似的基于機(jī)器學(xué)習(xí)的工具可以預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)，但無(wú)法預(yù)測(cè)折疊路徑。當(dāng)前的工具在考慮不同溶液條件或溫度方面的效果如何？需要什么來(lái)增進(jìn)對(duì)動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)的了解？

Bruno Correia：是的，這是一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。這些算法顯然不具備關(guān)于折疊路徑的知識(shí)，這也不是它們被訓(xùn)練學(xué)習(xí)的目標(biāo)，老實(shí)說(shuō)，生物化學(xué)家可能也沒(méi)有多少他們能明確了解其折疊路徑的實(shí)例。一個(gè)重大的前沿領(lǐng)域正是如何預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的“動(dòng)態(tài)個(gè)性”這一課題。盡管某些算法確實(shí)為我們提供了一些洞見(jiàn)，因?yàn)樗鼈円呀?jīng)學(xué)會(huì)了序列-結(jié)構(gòu)映射的準(zhǔn)確表征，但我們?cè)陬A(yù)測(cè)動(dòng)力學(xué)方面確實(shí)存在一些根本性的局限性。這些局限包括實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的缺乏——這些數(shù)據(jù)同樣難以收集——在此要向核磁共振波譜學(xué)家們致敬，我認(rèn)為未來(lái)將為他們帶來(lái)絕佳的機(jī)會(huì)。但另一個(gè)原因在于，動(dòng)力學(xué)很容易在微小變化的層面上被調(diào)控，例如點(diǎn)突變，這使得問(wèn)題變得極其困難，因?yàn)榇蠖鄶?shù)這些算法基于統(tǒng)計(jì)學(xué)習(xí)而非物理原理。所以，這是一個(gè)超級(jí)有趣的問(wèn)題，它處于蛋白質(zhì)功能及我們理解蛋白質(zhì)工作機(jī)制的核心。

Cecilia Clementi：我相信，要能夠描述動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)并預(yù)測(cè)其響應(yīng)環(huán)境條件變化而產(chǎn)生的構(gòu)象改變，關(guān)鍵在于將多種數(shù)據(jù)源整合到機(jī)器學(xué)習(xí)模型中，這既包括模擬數(shù)據(jù)也包括實(shí)驗(yàn)測(cè)量數(shù)據(jù)，并且需要考慮必須滿(mǎn)足的物理學(xué)約束和熱力學(xué)原理。我們已經(jīng)開(kāi)始看到這個(gè)方向的一些努力，包括我自己研究組的工作，我認(rèn)為未來(lái)幾年內(nèi)我們將見(jiàn)證該領(lǐng)域取得重大進(jìn)展。

盧培龍：目前，預(yù)測(cè)出的結(jié)構(gòu)反映了訓(xùn)練數(shù)據(jù)中正常的生理溶液條件，因?yàn)橹T如 pH 值、溫度、壓力和離子濃度等關(guān)鍵變量并未明確納入預(yù)測(cè)過(guò)程。

問(wèn)：目前用于設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)以外性質(zhì)的工具的準(zhǔn)確性如何？您認(rèn)為要改進(jìn)具有生物功能和/或化學(xué)反應(yīng)性的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)，需要取得哪些重大進(jìn)展？

Cecilia Clementi：我認(rèn)為當(dāng)前的工具在捕捉蛋白質(zhì)功能的動(dòng)態(tài)特性方面仍存在不足。蛋白質(zhì)動(dòng)力學(xué)涉及的時(shí)間尺度范圍很廣，且難以簡(jiǎn)化為少數(shù)幾個(gè)可測(cè)量的參數(shù)，因此這項(xiàng)任務(wù)并不簡(jiǎn)單。生物功能的實(shí)現(xiàn)往往依賴(lài)于多種蛋白質(zhì)及其他分子間的相互作用，其中局部變化可能引發(fā)整體結(jié)構(gòu)重組并觸發(fā)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。我們需要定量預(yù)測(cè)構(gòu)象變化、有序-無(wú)序轉(zhuǎn)變及結(jié)合親和力等參數(shù)來(lái)表征生物分子功能，但由于缺乏大規(guī)?？煽繑?shù)據(jù)，現(xiàn)有工具仍有很大局限性。我認(rèn)為發(fā)展多尺度方法與多模態(tài)學(xué)習(xí)技術(shù)對(duì)于推動(dòng)相關(guān)過(guò)程的表征研究至關(guān)重要。目前我的研究團(tuán)隊(duì)及其他團(tuán)隊(duì)正致力于開(kāi)發(fā)機(jī)器學(xué)習(xí)模型以實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，但完整的表征體系尚未建立。

盧培龍：目前，用于設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)以外的蛋白質(zhì)特性（例如催化和變構(gòu)調(diào)節(jié)）的工具已取得進(jìn)展，但由于必須模擬多態(tài)動(dòng)力學(xué)，仍面臨巨大挑戰(zhàn)。盡管結(jié)合蛋白的設(shè)計(jì)變得越來(lái)越可行（特別是對(duì)于明確界面的設(shè)計(jì)），但結(jié)合親和力的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)和控制仍然困難。與此同時(shí)，蛋白質(zhì)語(yǔ)言模型（pLM）已成為進(jìn)行序列到功能預(yù)測(cè)的強(qiáng)大工具，能夠直接從序列數(shù)據(jù)中捕捉進(jìn)化約束并識(shí)別功能殘基。然而，pLM 繼承了訓(xùn)練數(shù)據(jù)集中不均衡表征所帶來(lái)的偏差。特定的蛋白質(zhì)家族，例如抗體，在通用的 pLM 中代表性不足，這限制了它們?cè)谥委熜栽O(shè)計(jì)等專(zhuān)業(yè)任務(wù)中的表現(xiàn)。

主要的瓶頸源于我們模擬構(gòu)象集合及其與配體、底物或光、電壓等物理刺激動(dòng)態(tài)相互作用的能力有限。要推動(dòng)該領(lǐng)域發(fā)展，我們需要更多高質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)訓(xùn)練和驗(yàn)證模型。未來(lái)的方向可能在于將捕捉序列層面功能約束的語(yǔ)言模型，與考慮幾何結(jié)構(gòu)、能量學(xué)和動(dòng)力學(xué)的基于結(jié)構(gòu)的物理模型相結(jié)合。

Bruno Correia：總的來(lái)說(shuō)，設(shè)計(jì)工具在我們可稱(chēng)之為非?！办o態(tài)”的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)方面確實(shí)表現(xiàn)出色。當(dāng)然，設(shè)計(jì)生物功能是一個(gè)非常寬泛的范疇，因?yàn)楣δ苤饕且环N依賴(lài)于情境的屬性，并且常常取決于系統(tǒng)的許多其他組成部分和變量。但我們?cè)诘鞍踪|(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的從頭設(shè)計(jì)方面已經(jīng)看到了令人難以置信的進(jìn)展，這在幾年前似乎還只是夢(mèng)想。在我看來(lái)，小分子結(jié)合和酶活性仍然是非常困難的問(wèn)題，或許是因?yàn)檫@些問(wèn)題嚴(yán)重依賴(lài)于非常微小的細(xì)節(jié)以及所設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)的動(dòng)態(tài)特性。所以，還有很多重要的問(wèn)題需要研究。

問(wèn)：基于生成式人工智能的方法已被用于幫助設(shè)計(jì)新的蛋白質(zhì)。哪些技術(shù)給您留下了深刻的印象？該領(lǐng)域面臨的主要挑戰(zhàn)是什么？

Bruno Correia：那么，生成式 AI 已經(jīng)取得了驚人的進(jìn)展。然而，我可以略帶挑釁地說(shuō)，如果我們沒(méi)有一種出色的序列預(yù)測(cè)工具來(lái)幫助篩選最有潛力的設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)，那么這些工具中的許多都不會(huì)像今天這樣有用——這改變了一切。隨后，隨著生成算法的更加強(qiáng)大，設(shè)計(jì)的質(zhì)量也得到了提高，但這方面仍有很多工作要做。顯然，許多生成式設(shè)計(jì)仍然會(huì)產(chǎn)生大量不可行的解決方案，其效率有待提高，以使蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)變得更加容易，從而普及蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)工具的使用。與小分子設(shè)計(jì)相關(guān)的問(wèn)題仍然極具挑戰(zhàn)性，并且迄今為止，基于機(jī)器學(xué)習(xí)的工具是否在藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域取得了變革性的進(jìn)展，這一點(diǎn)尚存爭(zhēng)議。

盧培龍：RFdiffusion 與 ProteinMPNN 等技術(shù)的影響力尤為顯著。最新版本的 RFdiffusion3 能夠以原子分辨率生成配體、核酸及其他非蛋白質(zhì)成分約束下的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)——這為實(shí)現(xiàn)高度定制化的功能位點(diǎn)及多組分復(fù)合物設(shè)計(jì)提供了可能。

盡管取得了這些進(jìn)展，但仍存在重大挑戰(zhàn)。設(shè)計(jì)具有動(dòng)態(tài)構(gòu)象或多功能狀態(tài)（例如涉及變構(gòu)調(diào)控或刺激響應(yīng)行為的蛋白質(zhì)）仍然十分困難。實(shí)現(xiàn)可調(diào)控、可控制和模塊化的功能仍是一個(gè)相當(dāng)大的障礙。克服這些局限可能需要更豐富的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)集、改進(jìn)蛋白質(zhì)靈活性及環(huán)境背景（例如膜環(huán)境、pH值和輔因子）的建模方法，并將蛋白質(zhì)語(yǔ)言模型提供的序列層面信息與基于物理原理的生成模型相結(jié)合。

Cecilia Clementi：我再次認(rèn)為，一個(gè)主要挑戰(zhàn)在于如何考量蛋白質(zhì)的動(dòng)態(tài)特性及其對(duì)變化的響應(yīng)。最近一些設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)以多種構(gòu)象存在的研究工作令我印象深刻。我相信這是實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)功能設(shè)計(jì)的一個(gè)極具前景的方向。

問(wèn)：基于機(jī)器學(xué)習(xí)的工具需要非常大規(guī)模的數(shù)據(jù)集。您希望學(xué)界開(kāi)發(fā)哪些額外的數(shù)據(jù)集來(lái)幫助擴(kuò)展蛋白質(zhì)的設(shè)計(jì)或理解？

盧培龍：首先，希望能擴(kuò)大數(shù)據(jù)集類(lèi)型，納入更多功能性和生物物理測(cè)量數(shù)據(jù)——比如結(jié)合親和力、催化速率，以及蛋白質(zhì)在不同條件下的穩(wěn)定性。這類(lèi)數(shù)據(jù)能讓模型更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)功能表現(xiàn)，而不再局限于結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)。其次，需要捕獲動(dòng)態(tài)和多態(tài)構(gòu)象的數(shù)據(jù)，包括通過(guò)交聯(lián)實(shí)驗(yàn)、時(shí)間分辨晶體學(xué)、冷凍電鏡和核磁共振等技術(shù)獲得的中間態(tài)和構(gòu)象集合數(shù)據(jù)。這對(duì)于模擬依賴(lài)結(jié)構(gòu)動(dòng)態(tài)變化實(shí)現(xiàn)功能的蛋白質(zhì)至關(guān)重要。最后，系統(tǒng)整理并分享那些失敗或無(wú)效的設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)（這類(lèi)數(shù)據(jù)往往被低估或未充分報(bào)告）能為模型訓(xùn)練提供關(guān)鍵的負(fù)面樣本，從而優(yōu)化訓(xùn)練集并提升預(yù)測(cè)模型的魯棒性。通過(guò)學(xué)界協(xié)作來(lái)生成、標(biāo)準(zhǔn)化并共享此類(lèi)數(shù)據(jù)集，將是推動(dòng)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)下一次飛躍、增強(qiáng)其預(yù)測(cè)能力和生物學(xué)影響的關(guān)鍵。

Cecilia Clementi：若能增加蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用、蛋白質(zhì)-配體結(jié)合及蛋白質(zhì)復(fù)合物形成的數(shù)據(jù)集將會(huì)非常有用——這些不應(yīng)僅是結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)，還需補(bǔ)充結(jié)合親和力等實(shí)驗(yàn)測(cè)量數(shù)據(jù)作為支撐。

Bruno Correia：我個(gè)人的理想是，每個(gè)蛋白質(zhì)都能配有深度突變掃描實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，這樣我們就能了解這些突變會(huì)對(duì)其功能（及結(jié)構(gòu)）產(chǎn)生何種影響。或許這將幫助我們重新定義對(duì)蛋白質(zhì)功能的理解，而在我看來(lái)，蛋白質(zhì)功能遠(yuǎn)不止于其結(jié)構(gòu)的靜態(tài)快照。

問(wèn)：在將基于機(jī)器學(xué)習(xí)的方法與其他計(jì)算方法（例如分子動(dòng)力學(xué)、密度泛函理論和基于粗粒度的方法）相結(jié)合方面取得了多少進(jìn)展？是否有任何集成多種方法來(lái)設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)特性的混合工具？

Cecilia Clementi：在過(guò)去幾年里，所有這些方面都取得了驚人的進(jìn)展。在我的團(tuán)隊(duì)中，我們開(kāi)發(fā)了機(jī)器學(xué)習(xí)粗粒度方法，并且最近發(fā)布了一個(gè)可轉(zhuǎn)移的粗粒度力場(chǎng)，用于模擬蛋白質(zhì)的長(zhǎng)時(shí)間尺度動(dòng)力學(xué)。然而，能夠整合不同分辨率以在廣泛長(zhǎng)度尺度上描述蛋白質(zhì)的方法才剛剛起步。隨著針對(duì)固定分辨率的方法變得越來(lái)越精確，開(kāi)發(fā)混合工具是下一個(gè)自然而然的步驟。

Bruno Correia：據(jù)我所知，機(jī)器學(xué)習(xí)方法如今也被用于加速分子動(dòng)力學(xué)中的采樣過(guò)程，并構(gòu)建能量函數(shù)的仿真模擬器。我認(rèn)為目前這些領(lǐng)域才剛剛邁出第一步，因?yàn)殚_(kāi)發(fā)既基于統(tǒng)計(jì)學(xué)習(xí)又符合物理先驗(yàn)原理的架構(gòu)一直存在挑戰(zhàn)，但建模領(lǐng)域顯然會(huì)在這方面投入更多努力。

盧培龍：一個(gè)標(biāo)志性的例子是 AI2BMD（AI-based ab initio biomolecular dynamics）的工作——這是一個(gè)混合系統(tǒng)，彌合了生物分子模擬中精度與可擴(kuò)展性之間的差距。AI2BMD 將蛋白質(zhì)片段化策略與基于量子力學(xué)數(shù)據(jù)訓(xùn)練的機(jī)器學(xué)習(xí)力場(chǎng)相結(jié)合，能夠以從頭算的精度對(duì)大型生物分子（超過(guò)10000個(gè)原子）進(jìn)行全原子模擬，而計(jì)算成本僅為密度泛函理論的一小部分。 對(duì)于蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)，我們經(jīng)常利用分子動(dòng)力學(xué)模擬作為關(guān)鍵驗(yàn)證工具，來(lái)評(píng)估所設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性、構(gòu)象動(dòng)力學(xué)和功能行為——特別是對(duì)于靜態(tài)模型不足以描述的膜蛋白和動(dòng)態(tài)組裝體。 分子動(dòng)力學(xué)模擬使我們能夠探究設(shè)計(jì)的結(jié)構(gòu)在特定條件下是否保持完整、配體如何結(jié)合、以及構(gòu)象轉(zhuǎn)換是否按預(yù)期發(fā)生。

問(wèn)：機(jī)器學(xué)習(xí)在科學(xué)領(lǐng)域的廣泛采用已經(jīng)展示了其潛在效益；然而，在其他領(lǐng)域，AI 產(chǎn)品的發(fā)展也引發(fā)了人們對(duì)安全性和能源消耗的擔(dān)憂(yōu)。您對(duì) AI 在科學(xué)領(lǐng)域的負(fù)責(zé)任使用有何顧慮？如果有，可以采取哪些措施來(lái)解決這些問(wèn)題？

盧培龍：目前，我并未看到蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)領(lǐng)域的 AI 存在迫切或普遍的風(fēng)險(xiǎn)，因而無(wú)需采取嚴(yán)格的監(jiān)管措施，因?yàn)檫^(guò)度監(jiān)管可能會(huì)減緩科學(xué)進(jìn)步，削弱我們應(yīng)對(duì)氣候變化、可持續(xù)制造和公共衛(wèi)生等緊迫全球挑戰(zhàn)的能力。話(huà)雖如此，若需對(duì)生物領(lǐng)域的 AI 負(fù)責(zé)任使用采取主動(dòng)措施，監(jiān)控 DNA 合成等關(guān)鍵技術(shù)瓶頸或是一種可行方案。最有效的保障措施之一，是加強(qiáng)商業(yè) DNA 合成提供商用于篩查潛在風(fēng)險(xiǎn)序列的檢測(cè)系統(tǒng)。

誠(chéng)如 Wittmann 等人最近在《科學(xué)》（Science）雜志發(fā)表的文章中所強(qiáng)調(diào)的，AI 驅(qū)動(dòng)的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)能夠生成有害蛋白質(zhì)的功能性變體，其序列可規(guī)避傳統(tǒng)的生物安全篩查工具。然而，該文章也表示，經(jīng)過(guò)更新的、AI 增強(qiáng)的篩查軟件能夠有效標(biāo)記出這些經(jīng)過(guò)人工設(shè)計(jì)的序列，即使它們被大幅度重新設(shè)計(jì)。這表明解決方案不在于限制 AI 的使用，而在于同步提升我們的監(jiān)測(cè)能力。通過(guò)持續(xù)改進(jìn)檢測(cè)算法，并促進(jìn)學(xué)術(shù)界、工業(yè)界和合成公司之間的合作，我們可以在確保生物安全的同時(shí)保持科學(xué)的開(kāi)放性。關(guān)鍵在于實(shí)施適應(yīng)性的、由科學(xué)驅(qū)動(dòng)的監(jiān)管——既跟上創(chuàng)新的步伐，又不扼殺創(chuàng)新。

Bruno Correia：鑒于這些技術(shù)日益強(qiáng)大，我們必須對(duì)其應(yīng)用保持謹(jǐn)慎。話(huà)雖如此，自然界本身已經(jīng)創(chuàng)造了許多“有害”分子，因此自然界本就不缺乏有害物質(zhì)。我個(gè)人認(rèn)為，當(dāng)我們討論非復(fù)制性實(shí)體（例如病毒）時(shí)，很難想象某種分子能大規(guī)模地造成危害。另一個(gè)關(guān)于能源消耗的擔(dān)憂(yōu)是真實(shí)存在的，顯然我們習(xí)慣性地采用粗暴的方法和結(jié)果，但往往難以衡量其實(shí)際帶來(lái)的效益——不過(guò)，公平地說(shuō)，這種探索本身就是研究的一部分，隨著我們不斷挖掘這些算法的潛力，也會(huì)逐漸學(xué)會(huì)如何提升其效率。

Cecilia Clementi：我擔(dān)憂(yōu)的是，過(guò)去幾年在結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)和蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)領(lǐng)域取得的重大進(jìn)展可能會(huì)降低設(shè)計(jì)新病原體的門(mén)檻。針對(duì)這種可能性，我們應(yīng)當(dāng)采取預(yù)防性措施。不過(guò)我認(rèn)為，科學(xué)領(lǐng)域 AI 的能耗與用于文本和圖像生成的大語(yǔ)言模型的訓(xùn)練及部署相比仍然有限。但關(guān)鍵在于，我們需要理解機(jī)器學(xué)習(xí)模型的運(yùn)作機(jī)制，才能做到負(fù)責(zé)任地使用并從中學(xué)到知識(shí)。可解釋性 AI 工具應(yīng)當(dāng)被拓展應(yīng)用于科學(xué)問(wèn)題，從而簡(jiǎn)化模型并解析其學(xué)習(xí)模式。我始終相信，將物理學(xué)原理融入模型將有助于減少“幻覺(jué)”生成和錯(cuò)誤應(yīng)用。

問(wèn)：您認(rèn)為在蛋白質(zhì)性質(zhì)的計(jì)算預(yù)測(cè)方面，哪些是最重要或最有趣的前沿領(lǐng)域？您希望在未來(lái)幾年看到哪些發(fā)展或里程碑式的成就？

盧培龍：計(jì)算蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的一個(gè)令人興奮的前沿方向是動(dòng)態(tài)膜蛋白（例如轉(zhuǎn)運(yùn)體和受體）的從頭設(shè)計(jì)。這些蛋白質(zhì)通過(guò)介導(dǎo)生物膜上的信號(hào)和代謝物的選擇性交換，在細(xì)胞通訊和代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用。從第一性原理設(shè)計(jì)這種蛋白質(zhì)的能力——使其能夠響應(yīng)合成或可調(diào)配體、傳遞特定信號(hào)或運(yùn)輸非天然底物——可能在合成生物學(xué)、生物傳感和靶向治療方面帶來(lái)革命性進(jìn)展。

然而，設(shè)計(jì)具有精確功能控制的動(dòng)態(tài)、刺激響應(yīng)型膜蛋白仍然是一個(gè)重大挑戰(zhàn)。成功需要超越靜態(tài)結(jié)構(gòu)模型，準(zhǔn)確模擬構(gòu)象集合、配體相互作用和自由能景觀。達(dá)到這種復(fù)雜程度將標(biāo)志著一個(gè)根本性轉(zhuǎn)變——從設(shè)計(jì)惰性支架轉(zhuǎn)向工程化功能分子機(jī)器，使其能夠進(jìn)行智能、受調(diào)控的跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

Cecilia Clementi：我認(rèn)為蛋白質(zhì)動(dòng)力學(xué)是下一個(gè)前沿領(lǐng)域。要對(duì)蛋白質(zhì)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行預(yù)測(cè)，整個(gè)學(xué)術(shù)界共同努力來(lái)定義和整理數(shù)據(jù)庫(kù)、基準(zhǔn)和里程碑是至關(guān)重要的。我認(rèn)為不僅預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)集合，而且預(yù)測(cè)它們?cè)诓煌瑮l件下的變化將是一項(xiàng)具有里程碑意義的成就，我希望在不久的將來(lái)能夠?yàn)榇税l(fā)展做出貢獻(xiàn)。

Bruno Correia：從高度應(yīng)用的角度來(lái)看，我認(rèn)為如果能夠預(yù)測(cè)生物制劑的“可開(kāi)發(fā)性”及其免疫原性，將為我們開(kāi)發(fā)新療法帶來(lái)革命性突破。對(duì)我而言，另一個(gè)具有里程碑意義的應(yīng)用成就是：從頭設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)能夠常規(guī)用作藥物，同時(shí)避免免疫原性的缺陷。這將徹底改變游戲規(guī)則，我相信這個(gè)目標(biāo)終將實(shí)現(xiàn)，但可能需要在我們充分掌握免疫原性的決定因素，以及如何實(shí)現(xiàn)“隱形”遞送這些蛋白質(zhì)而不觸發(fā)免疫反應(yīng)之后才能達(dá)成。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41589-025-02110-z