2025年的諾貝爾生理學和醫(yī)學獎頒給調(diào)節(jié)性T細胞的開創(chuàng)性工作，使得很多生物醫(yī)學界人士覺得看不懂：怎么大領(lǐng)域還沒頒過獎，就發(fā)小領(lǐng)域？免疫調(diào)節(jié)的分子和細胞通路眾多，為什么專挑調(diào)節(jié)性T細胞？本文作者深追調(diào)節(jié)性T細胞的研究歷史后，通過該領(lǐng)域走了整整十年的彎路揭示出今年生醫(yī)諾獎工作乏人注意的獨特深刻之處，并借此分析，妨礙中國產(chǎn)出重大原創(chuàng)性成果的原因還有什么因素是沒有被充分關(guān)注到的？

撰文 | 周大鵬（同濟大學教育部病原體與宿主相互作用重點實驗室）

2025年的諾貝爾生理學和醫(yī)學獎發(fā)給了美國科學家瑪麗·布倫科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell）和日本科學家坂口志文（Shimon Sakaguchi），表彰他們在調(diào)節(jié)性T細胞的開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)。

調(diào)節(jié)性T細胞能夠防止免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊機體自身，從而避免自身免疫性疾病的發(fā)生（免疫學上稱為免疫耐受），但是在腫瘤患者身上，調(diào)節(jié)性T細胞卻會促進腫瘤生長，因為它會抑制“免疫監(jiān)視細胞”對腫瘤細胞的殺傷。免疫監(jiān)視細胞是免疫系統(tǒng)中的“哨兵”和“巡邏兵”，識別并清除異常細胞（如癌細胞或病毒感染的細胞），維持機體的健康。

因為已經(jīng)有很多講解調(diào)節(jié)性T細胞功能和意義的出色的科普文章，本文則從科學探索的源頭介紹科學家們在發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細胞的過程中曾經(jīng)走過的彎路，并從哲學方法論的角度呈現(xiàn)研究方法的選擇有多么重要——不同研究方法會在相關(guān)科學的發(fā)現(xiàn)中導(dǎo)致截然不同的結(jié)果。

上百家實驗室緣何關(guān)門

早期免疫耐受的研究，始于麥克法蘭·伯內(nèi)特（Macfarlane Burnet）提出的克隆選擇學說，即免疫細胞在發(fā)育階段會把自身反應(yīng)性的克隆刪除，導(dǎo)致中樞免疫耐受。按照這一理論，人在出生前，免疫系統(tǒng)在胚胎發(fā)育過程中能夠產(chǎn)生數(shù)以百萬到千萬計、具有隨機受體的免疫細胞克隆，它們來源于同一個原始祖先細胞，具有完全相同的受體。在發(fā)育階段，這一隨機過程不可避免地會產(chǎn)生一些能夠識別并攻擊自身正常組織成分（自身抗原）的克隆。中樞免疫耐受是免疫系統(tǒng)在發(fā)育早期進行的一場“內(nèi)部集訓”，主要任務(wù)是刪除那些能攻擊自身組織、可能引發(fā)自身免疫病的克隆，從而確保免疫系統(tǒng)能夠區(qū)分“自我”與“非我”。

這一理論在1960年獲得諾貝爾生理與醫(yī)學獎，但是科學探索遠未結(jié)束，才剛剛開始，因為中樞免疫耐受理論并不能解釋人在出生后免疫細胞會在人患病的情況下對自身組織的殺傷，說明有部分自身反應(yīng)性的免疫細胞逃逸了中樞免疫耐受。那么怎么解決這些“漏網(wǎng)之魚”帶來的“敵我不分”呢？

1960年代，巴茹·貝納塞拉夫（Baruj Benacerraf）提出免疫應(yīng)答的遺傳基因控制理論，在此基礎(chǔ)上，理查德·格森（RichardGershon）等科學家在1970年代提出抑制性T細胞并“發(fā)現(xiàn)”了在機體出生后發(fā)揮免疫抑制的遺傳位點，這一位點上的基因為 I-J“基因”。表達 I-J基因的T細胞則命名為抑制性T細胞（Suppressive T cells）。

圍繞 I-J 遺傳位點，上百家課題組產(chǎn)出了大量的研究論文。誰能發(fā)現(xiàn)發(fā)揮免疫抑制的I-J基因，就可以指導(dǎo)人類防治自身免疫性疾病（如奪去香港女演員周海媚生命的系統(tǒng)性紅斑狼瘡），也可能研發(fā)出克服癌癥患者免疫耐受的更有效的治療藥物。

然而，當時他們使用的研究方法是觀察不同品系的小鼠在抗原免疫時產(chǎn)生抗體應(yīng)答的強弱。今天回顧下來，顯然產(chǎn)生抗體應(yīng)答的影響因素太多，不但包括遺傳學位點，而且包括機體的健康狀態(tài)、機體腸道菌群、機體神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)等等。一個常識就是人們接種疫苗時，醫(yī)護人員會詢問健康情況，有感冒、發(fā)燒、腹瀉等癥狀者，一定要暫緩接種，因為這些非遺傳的因素會導(dǎo)致抗體應(yīng)答的失敗。

I-J基因研究的致命傷在于其研究方法選取了高度復(fù)雜的表型（抗體應(yīng)答的強弱）作為衡量指標。在研究方法經(jīng)不起推敲的情況下，大量研究人員像大合唱一樣支持 I-J，這一遺傳位點得到了主流免疫學屆的廣泛認可，大量有志青年紛紛加入，競相追逐免疫學“皇冠上的明珠”。這種通過復(fù)雜表型反推單一遺傳位點的方法，在當時基因測序技術(shù)不成熟的情況下，導(dǎo)致了科學界巨大的群體性偏差。

直到上世紀八十年代中期，在基因測序技術(shù)發(fā)明后，測序儀器和技術(shù)的引領(lǐng)者、著名的萊諾·伊·胡德（Leroy E.Hood）組織研究生對 I-J這個遺傳位點進行了全部基因測序和分析。大失所望的是，在分析了每一個DNA片段后，他們發(fā)現(xiàn)I- J遺傳學位點根本沒有什么功能基因。這一令人驚訝的結(jié)果導(dǎo)致了上百家從事I-J研究的實驗室關(guān)門，因為他們之前積累的所有“研究基礎(chǔ)”全部不存在了，除了極個別在NIH工作的不需要申請經(jīng)費的科學家，多數(shù)I-J研究者毅然踏上了新的人生道路。四十年后，萊諾·伊·胡德和復(fù)旦大學合作，創(chuàng)辦了《表型組學》（Phenomics）雜志，其動機可能也源自對于疾病表型復(fù)雜性的深刻切身體會。

坂口志文的突圍

在I-J基因被證明不存在后，日本科學家坂口志文（Shimon Sakaguchi）頂著極大的壓力，對“抑制性T細胞”的理論進行了修正。

坂口志文發(fā)現(xiàn)，小鼠淋巴結(jié)和脾臟中有一小群特殊的 T 細胞。它們的細胞表面同時帶有CD4和CD25兩種特定的分子“標簽”。當時這些標簽本身的意義還不清楚，但正是這一外在特征，讓他得以將這類細胞區(qū)分出來，并進一步發(fā)現(xiàn)它們具有抑制免疫反應(yīng)的重要作用。坂口志文發(fā)現(xiàn)，如果把這群同時表達CD4和CD25的T細胞從表達CD4的 T細胞中刪除之后，注射到?jīng)]有胸腺（T細胞發(fā)育必需的場所）的小鼠身體里，只表達CD4的T細胞會誘導(dǎo)嚴重的自身免疫?。蝗绻堰@群表達CD4和CD25的T細胞注射到?jīng)]有胸腺和T細胞的小鼠，則不會導(dǎo)致自身免疫病；最為驚訝的是，把同時表達CD4和CD25的T細胞和刪除這群細胞的外周T細胞混合之后注射到?jīng)]有胸腺和T細胞的小鼠，會抑制只表達CD4的T細胞誘發(fā)的自身免疫病，并且有劑量效應(yīng)。這個非常干凈的實驗明確證明了同時表達CD4和CD25表面標志的T細胞具有免疫抑制功能。吸取之前“抑制性T細胞”的教訓，坂口志文把這群T細胞命名為調(diào)節(jié)性T細胞。

圖1 外周淋巴結(jié)含有調(diào)節(jié)性T細胞和效應(yīng)T細胞。上圖為刪除CD4+CD25+ 的調(diào)節(jié)性T細胞之后的T細胞移植實驗，下圖為把CD4+CD25+的調(diào)節(jié)性T細胞和刪除這群細胞的T細胞混合之后再進行T細胞移植試驗?？茖W家對比后發(fā)現(xiàn)了調(diào)節(jié)性T細胞抑制自身免疫殺傷的功能。| 作者制圖

提出調(diào)節(jié)性T細胞的理論并發(fā)現(xiàn)這一細胞亞群，使得坂口志文毫無爭議地成為調(diào)節(jié)性T細胞之父。調(diào)節(jié)性T細胞的功能并非無差別的免疫抑制，而是區(qū)分敵我的特異性免疫耐受。調(diào)節(jié)性T細胞在胸腺發(fā)育過程中識別了自身組織抗原，在外周再遇到自身抗原時被激活，并抑制其他免疫細胞，徹底挑戰(zhàn)了當時“識別自身抗原的T細胞在胸腺（中樞）被刪除”的傳統(tǒng)觀點。

而2025年得獎的美國科學家瑪麗·布倫科（Mary E. Brunkow）和弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell）之所以能夠成功發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細胞產(chǎn)生的遺傳學機制，顯然是采用了更嚴謹、更可靠的小鼠品系 Scurfy。

這兩位企業(yè)科學家的目標是治愈自身免疫性疾病，采用的研究工具是Scurfy小鼠。這是一個雄性小鼠發(fā)病的品系，其致病基因位于X染色體上。由于雄性小鼠僅有一條X染色體，該基因缺陷會完全表達，導(dǎo)致其免疫系統(tǒng)攻擊自身器官，引發(fā)嚴重的自身免疫性疾病，因此這些小鼠只能存活數(shù)周。

Scurfy小鼠的疾病有非常明確的遺傳方式：該疾病只影響雄鼠，并且是由母鼠傳遞的。這是典型的X連鎖隱性遺傳 模式。這意味著致病基因位于X染色體上。雌鼠有兩條X染色體，如果只有一個拷貝突變，它們是健康的攜帶者。而雄鼠只有一條X染色體，如果這條X染色體攜帶突變，就必然會發(fā)病。這個初步觀察將搜尋范圍從整個基因組大幅縮小到了X染色體。

在全基因組測序技術(shù)廣泛使用之前，怎樣在小鼠X染色體上找到Scurfy小鼠的準確位點呢？

這里要介紹一下遺傳連鎖分析技術(shù)，就是遺傳學家們已經(jīng)給小鼠的染色體像尺子一樣標注了遺傳標記，為了尋找疾病位點在哪個遺傳標記附近，可以讓患病小鼠和一個健康小鼠（但是來自不同的小鼠品系）繁殖產(chǎn)生很多后代。因為品系的不同，這兩種小鼠的染色體尺子上的遺傳標記是有差異的，打比方說基因是一個個具有不同功能的人，附近的遺傳標記就像一個個人的汽車牌照。在染色體尺子的同樣位置，不同品系小鼠的基因如果有不同，比如小鼠毛發(fā)的顏色不同，和毛發(fā)顏色基因相關(guān)的遺傳標記（汽車牌照）也是不同的。同一染色體在不同品系小鼠雜交的時候會有來自父系和母系的染色體交換的現(xiàn)象，但是當兩個遺傳標記靠在一起很近的時候，就很難發(fā)生交換，遺傳學上稱為連鎖。我們把致病基因比作變成罪犯的人，把染色體尺子上的遺傳標記比作汽車牌照，那么距離罪犯最近的遺傳標記就像和疾?。ㄓ凶锓福┮黄鸪霈F(xiàn)的汽車牌照。在科學家分析了很多后代成員后，發(fā)現(xiàn)罪犯們總是和一個特定的汽車牌照一起出現(xiàn)，就可以確定距離罪犯最近的遺傳標記（位點）。

圖2: 2025 年諾貝爾生理醫(yī)學獎得主通過遺傳學的連鎖分析，確定了 Scurfy（F oxP3）基因兩側(cè)的遺傳標記（基因多態(tài)性位點，類似和罪犯一起出現(xiàn)的“汽車牌照”），鎖定了“罪犯”基因位于一段500 kb的區(qū)域，然后逐個排查這一區(qū)域的20個基因 （下圖）。參考文獻：Nat Genet. 2001 Jan;27(1):68-73. doi: 10.1038/83784. | 作者制圖

在遺傳位點附近進行逐個基因排查后，兩位科學家終于在2001年找到了突變的致病基因——FoxP3。在人類身上，這個基因突變會導(dǎo)致遺傳學疾病 IPEX綜合癥，即免疫失調(diào)-多內(nèi)分泌腺病-腸病- X連鎖綜合癥。對FoxP3的這一發(fā)現(xiàn)將自身免疫疾病的復(fù)雜表型首次從基因?qū)用媾c特定的調(diào)控分子緊密連接起來。

然而，他們當時并未完全了解這個基因的具體細胞學角色。最終，是坂口志文在2003年將這兩項獨立發(fā)現(xiàn)聯(lián)系起來，他證明FoxP3基因正是調(diào)控他于1995年所發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)性T細胞發(fā)育與功能的主控基因。這標志著該領(lǐng)域從細胞發(fā)現(xiàn)進入了功能與機制的系統(tǒng)解析階段。

二十年后，測序技術(shù)的迅猛發(fā)展已經(jīng)使得患者的全基因組測序費用降低到兩萬人民幣，可以很容易發(fā)現(xiàn) FoxP3 突變這樣的遺傳學疾病。但是這顆免疫學“皇冠上的明珠”，在測序儀器和技術(shù)發(fā)展初期，依靠正確的研究方法就得以早早地發(fā)現(xiàn)，并極大推動了自身免疫性疾病和癌癥的防治。

調(diào)節(jié)性T細胞為什么值得一個諾獎？

講到這里，也許質(zhì)疑者仍然會問，調(diào)節(jié)性T細胞的這段跌宕的發(fā)現(xiàn)之旅真的就是醫(yī)學意義上排名靠前、值得獲諾獎的最重要的因素嗎？針對調(diào)節(jié)性T細胞的抗體藥物和細胞藥物目前還處于研發(fā)初期，并未達到療效顯著獲得批準上市的階段。

在筆者本科教學使用的人民衛(wèi)生出版社第8版《醫(yī)學免疫學》教材上，除了調(diào)節(jié)性T細胞，還介紹了外周免疫耐受的其他機制，包括免疫細胞的克隆失能——免疫學家馬克·詹金斯（Mark Jenkins）和羅納德·施瓦茲（ Ronald Schwartz）發(fā)現(xiàn)的免疫細胞在刺激信號不完整的情況下發(fā)生的功能失活狀態(tài)，學界有人認為也是值得授予諾貝爾獎的工作。

筆者認為，諾貝爾獎評委會今年把獎授予外周免疫耐受的調(diào)節(jié)性T細胞，和大量臨床醫(yī)學單細胞測序發(fā)現(xiàn)有關(guān)，尤其是在患者腫瘤組織和自身免疫病變組織的單細胞測序數(shù)據(jù)大量涌現(xiàn)之后，支持了調(diào)節(jié)性T細胞和其他免疫細胞相互作用的功能。如果不是井噴的幾千篇測序文章支持，也許諾貝爾獎評委會還會再觀望十年，如果出現(xiàn)百億美元品種的針對調(diào)節(jié)性T細胞的藥物，說不定獲獎人選會有變數(shù)。

在從0到1的發(fā)現(xiàn)之旅上，一個不受關(guān)注但致命的因素

每年的諾獎季都會引發(fā)諸多反思，很多人追問，為何我國的科研土壤還沒產(chǎn)出“坂口志文”？

有人從文化品質(zhì)層面去找原因，認為我國學術(shù)界缺少獨立自主的長期主義精神，自甘做從1到100（下稱“1-100”）的工作，以換取短期的“自然指數(shù)”、“影響因子”，然后結(jié)題交差。但是筆者想指出更重要的一個原因是部門分割。

比如，二十年前我國同時期開始的測序工程，在有測序能力，也買得起小鼠的情況下，為什么不去測Scurfy小鼠？因為我國最頂尖的測序人員缺少瑪麗·布倫科和弗雷德·拉姆斯德爾的跨部門有效溝通的能力，測序的做測序，遺傳的做遺傳，不可能形成深度合作關(guān)系。但是這一條路線是筆者更關(guān)注的路線。

西方科學家也特別擅長借助工業(yè)化的威力進行大規(guī)模地毯式排查的研究范式。在通過測序找到FoxP3基因之后，即使沒有坂口志文，總會有人發(fā)現(xiàn)表達這個基因的T細胞，因而發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細胞只是時間問題。但是沒有測序的驗證，坂口志文就始終找不到打開調(diào)節(jié)性T細胞發(fā)育的關(guān)鍵開關(guān)，無法從分子和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制解釋這類細胞的真正功能，所以筆者傾向于認同測序工作在今年的諾獎工作中的作用是更加重要的。這個測序工作已經(jīng)被評獎列為科學史上最偉大的測序工作之列，也是跨部門合作的典范?，旣悺げ紓惪圃谄樟炙诡D大學接受了分子遺傳學訓練，弗雷德·拉姆斯德爾在加州大學洛杉磯分校接受了免疫學訓練。歐美科學家跨部門合作的習慣和基因，促進了對 Scurfy疾病位點的測序工作。筆者認為，弗雷德·拉姆斯德爾在博士畢業(yè)后，發(fā)表了一系列探索外周免疫耐受機制的研究工作，始終圍繞這個從0到1（下稱“0-1”）的問題在探索，這一點起了主要領(lǐng)導(dǎo)作用。

在瑪麗·布倫科和弗雷德·拉姆斯德爾發(fā)現(xiàn)了 FoxP3基因后，日本政府按照文部科學省《第二期科學技術(shù)基本計劃》的戰(zhàn)略部署，通過資助各種突出調(diào)節(jié)性T細胞的學術(shù)活動，幫助坂口志文擴大影響力，鼓勵CNS正刊和子刊井噴了數(shù)千篇在臨床患者組織中發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性細胞的測序文章 。而且日本自己不投入，在激烈的全球經(jīng)濟和科技戰(zhàn)爭中消耗他國資源。例如在2020年8月9日，日本文部科學省向全球發(fā)布了一份關(guān)于科學技術(shù)創(chuàng)新的報告“Japanese Science and Technology Indicators 2022”，稱贊無論是在論文數(shù)量還是高質(zhì)量論文上，中國現(xiàn)在都處于世界領(lǐng)先地位，均超過美國，位居世界首位。通過鼓勵中國為日本投入1-100，讓他人舉國測序支持坂口志文，再達到以戰(zhàn)養(yǎng)戰(zhàn)的功效。

從筆者的視角來看，我國生物醫(yī)學領(lǐng)域當前面臨的一個核心挑戰(zhàn)是對工業(yè)化思維與系統(tǒng)工程方法論的理解與應(yīng)用不足。在科研實踐中，常見的是學術(shù)領(lǐng)袖以個人力量推動某一研究方向的規(guī)?；@種推動往往缺乏系統(tǒng)性和深度整合，與今年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲得者所體現(xiàn)的深度協(xié)作存在差距。相比之下，國內(nèi)在短平快、“產(chǎn)出高”的方向上，如納米、結(jié)構(gòu)生物學、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、測序、化學合成等領(lǐng)域往往各自為陣，形成“規(guī)模第一”的研究群體，但缺乏整體戰(zhàn)略和系統(tǒng)協(xié)調(diào)，組織的主要是虛頭巴腦的假“交叉學科”：領(lǐng)導(dǎo)者脫離科研一線，青年骨干疲于奔命忙于績效考核，沒有條件達到攻克0-1問題的深度整合。這并非能力問題，而是科研體系在方法論上的薄弱。

如果只選拔解決從1-100問題而不是攻關(guān)0-1問題的選手，通過這種競技模式產(chǎn)出的，顯然是最善于為局部利益奪取資源、并且占用其他部門資源的選手，對于產(chǎn)出0-1問題所需要的復(fù)雜系統(tǒng)，則起破壞作用。1-100工作的自然指數(shù)越高，對外國人創(chuàng)造0-1突破性發(fā)現(xiàn)的支持越高。而今年上述三位諾獎得主在發(fā)表獲獎感言時根本提都不提那幾千篇支持自己拿獎的1-100的論文，客觀上也沒法致謝。這些1-100的文章也沒有給產(chǎn)業(yè)帶來什么貢獻，一窩蜂在卷的是仿制歐美已經(jīng)獲批的藥物，沒有可以抄的調(diào)節(jié)性T細胞的藥物。

如果我們對比由國家強力整合最頂尖力量聯(lián)合攻關(guān)、在紀律上不允許誰算計個人名利得失的青蒿素（523工程）、糖丸疫苗這些示范項目的投入，和過去二十年山頭林立、以考核帽子、項目、規(guī)模為導(dǎo)向的萬億投入后拿不出0-1產(chǎn)出的事實和數(shù)據(jù)，真相是一目了然的。如果我們的文化土壤是“槍打出頭鳥”，那么出于自我保護，大家都要避免成為“主意與本事不相符”的異類。而錢學森所強調(diào)的系統(tǒng)論，則是現(xiàn)代科學中基礎(chǔ)而關(guān)鍵的方法論，對推動長期、可持續(xù)的科研創(chuàng)新至關(guān)重要。相信當糾正了方法之后，我國肯定還是能夠再次做出有諾獎水準的0-1的突破性重大發(fā)現(xiàn)的。

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