心境障礙（如重度抑郁癥）可能影響近一半人口。過去研究多關注神經(jīng)遞質，但現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)與大腦之間的“對話”即神經(jīng)-免疫相互作用在調節(jié)情緒、腦可塑性和疾病易感性中起關鍵作用。慢性應激研究顯示，免疫反應可通過影響腦內細胞，改變神經(jīng)回路和突觸連接，從而引發(fā)抑郁樣行為。

基于此，2025年12月23日，哈佛醫(yī)學院Michael A. Wheeler研究團隊在Neuron雜志發(fā)表了“Immune-brain plasticity underpins stress and affective behaviors”揭示了免疫-腦可塑性是壓力和情感行為的基礎。

本文綜述了來自動物研究、與心境障礙相關的神經(jīng)-免疫通訊基本原理，并評估了這些機制在重度抑郁癥（MDD）和創(chuàng)傷后應激障礙（PTSD）中的相關性。作者描述了對行為至關重要的細胞層面神經(jīng)-免疫相互作用以及調控不同細胞類型中“免疫-腦可塑性”的分子機制。同時探討了包括抗炎生物制劑和致幻劑在內的治療干預手段如何靶向這些通路。最后展望了該領域未來如何借助新興技術和概念前沿，在多個生物學尺度上解析神經(jīng)-免疫相互作用。深入理解神經(jīng)-免疫相互作用的調控機制，有望為開發(fā)下一代心境障礙治療策略提供關鍵洞見。

圖一 應激反應性外周免疫細胞亞群

心理應激會迅速“重編程”免疫系統(tǒng)并通過神經(jīng)與免疫之間的雙向對話影響大腦功能。外周升高的炎癥因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α）不只是疾病標志物，還能穿過或信號傳遞進入大腦，直接作用于神經(jīng)元和膠質細胞，改變神經(jīng)環(huán)路活動，從而驅動焦慮、恐懼或快感缺失等行為。

有意思的是，同一種細胞因子在不同部位作用可能截然相反：比如IL-17在腦內抑制神經(jīng)興奮、改善社交，但在外周卻促進炎癥；IL-10則在杏仁核中起抗焦慮作用。

慢性應激還會讓骨髓持續(xù)輸出促炎的單核細胞和中性粒細胞，這些細胞積聚在血液和脾臟并可浸潤到腦的邊緣區(qū)域（如海馬、前額葉、伏隔核）。例如，應激誘導單核細胞釋放MMP8，它穿過受損的血腦屏障，在伏隔核重塑微環(huán)境，引發(fā)社交回避；阻斷MMP8就能緩解這一行為。

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此外，T細胞、小膠質細胞和腦邊界區(qū)（如腦膜、脈絡叢）也參與其中：應激促使CD4? T細胞或Th17細胞入腦，協(xié)同小膠質細胞釋放IL-1β等因子，激活神經(jīng)血管炎癥通路，加劇情緒障礙。

這些機制在重度抑郁癥患者中也有體現(xiàn)：如單核細胞過度活化、中性粒細胞功能異常，與動物模型高度一致。

圖二 調控應激行為的神經(jīng)-免疫相互作用

慢性應激會打破神經(jīng)-免疫穩(wěn)態(tài)，促使外周致敏的免疫細胞（如促炎單核細胞）浸潤大腦邊界區(qū)及關鍵情緒相關腦區(qū)（如前額葉皮層、海馬和杏仁核）并與小膠質細胞、星形膠質細胞和神經(jīng)元相互作用，引發(fā)持續(xù)神經(jīng)炎癥。

應激不僅激活小膠質細胞釋放IL-1β、TNF-α等促炎因子，還削弱其自身抗炎調控能力（如下調Na?/K?-ATP酶）導致NLRP3炎癥小體過度活化，進而損害神經(jīng)元功能、抑制成年神經(jīng)發(fā)生并加劇恐懼行為。與此同時，星形膠質細胞從支持角色轉變?yōu)樯窠?jīng)炎癥的主動參與者：它們通過C3-ApoE或MERTK通路過度吞噬突觸，下調谷氨酸轉運體GLT-1造成興奮毒性，異常表達Kir4.1通道或分泌TNF-α、CCL5等分子，直接調控神經(jīng)元興奮性和情緒行為；在特定環(huán)路（如外側韁核-藍斑）中，甚至形成放大恐懼和快感缺失的正反饋回路。

值得注意的是，這些膠質反應具有腦區(qū)特異性：例如中央杏仁核的星形膠質可抑制恐懼，凸顯其功能復雜性。綜上，慢性應激通過外周免疫入侵與中樞膠質重編程的雙重機制，重塑突觸結構與神經(jīng)環(huán)路，最終驅動抑郁、焦慮和認知障礙，揭示了神經(jīng)-免疫交互在心境障礙中的核心作用。

圖三 靶向應激中免疫反應與神經(jīng)環(huán)路的治療策略

神經(jīng)-免疫相互作用為治療重度抑郁（MDD）和創(chuàng)傷后應激障礙（PTSD）提供了新方向。研究發(fā)現(xiàn)，應激引發(fā)的促炎因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β）與快感缺失、恐懼等行為密切相關。靶向這些通路：例如用抗體中和炎癥因子、抑制NLRP3炎癥小體、清除腦膜中的CCR2?單核細胞或使用米諾環(huán)素抑制小膠質和T細胞活化，均在動物模型中顯示出抗抑郁或抗焦慮效果。

快速起效的藥物如氯胺酮，不僅通過阻斷外側韁核的NMDA受體迅速緩解癥狀，還能促進抗炎型巨噬細胞分化，產生持久的免疫調節(jié)作用，提示其療效源于神經(jīng)與免疫雙重機制。

近年來，致幻劑（如裸蓋菇素、DMT、MDMA）也因快速、持久的抗抑郁潛力重新受到關注。它們主要激活5-HT2A等血清素受體，增強前額葉等情緒相關腦區(qū)的突觸可塑性并在24小時內促進樹突棘生成。令人意外的是，這些受體不僅存在于神經(jīng)元，也廣泛表達于免疫細胞；致幻劑能顯著降低血中TNF-α、IL-6和C反應蛋白，在小鼠中減少腦膜促炎單核細胞、抑制IL-1β/TNF-α釋放，并減弱免疫細胞向腦內遷移的能力。

更有趣的是，致幻劑還能調節(jié)腦血管功能：裸蓋菇素可收縮腦血管、降低腦血流量，LSD和DOI則影響神經(jīng)血管耦合和脈絡叢分泌。這些作用可能通過限制免疫細胞穿越血腦屏障，間接減輕神經(jīng)炎癥。

綜上，致幻劑不僅重塑神經(jīng)環(huán)路，還通過調控免疫細胞活性和腦血管通透性，多維度干預神經(jīng)-免疫對話。這一“神經(jīng)-免疫-血管”三位一體的作用模式，可能是其實現(xiàn)快速且持久情緒改善的關鍵。未來需進一步明確其作用的細胞靶點、時間窗口和最佳給藥策略，以推動其在情緒障礙治療中的安全轉化應用。

圖四 用于探究應激中神經(jīng)-免疫相互作用的工具

推動神經(jīng)-免疫研究和致幻劑治療的發(fā)展，離不開新技術的支撐。基因工程小鼠和神經(jīng)活動標記工具（如FosTRAP、scFLARE2）證實，致幻劑通過激活內側前額葉皮層的5-HT2A受體引發(fā)效應并招募更廣泛的神經(jīng)網(wǎng)絡；再激活這些神經(jīng)元可重現(xiàn)抗焦慮行為而不引起副作用。類似方法也揭示，應激激活的特定神經(jīng)元群能編碼持久情緒狀態(tài)，并預測社交回避。

光遺傳、光藥理學和新型傳感器（如PsychLight2、iSeroSnFR）實現(xiàn)了對受體活性、5-羥色胺釋放和神經(jīng)活動的高精度操控與實時監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)應激會削弱前額葉的神經(jīng)遞質響應，而杏仁核威脅編碼神經(jīng)元在慢性應激后持續(xù)活躍。

在結構層面，突觸成像技術（如dual-eGRASP、Synapshot）可在自由活動動物中動態(tài)觀察突觸重塑；新興工具如PAGERs有望實時追蹤腦內細胞因子變化。

這些技術共同構建了一個從受體到環(huán)路的整合框架，助力解析神經(jīng)-免疫互作如何驅動情緒障礙，并指導更精準的治療策略。

總結

總之，越來越多的證據(jù)表明，免疫系統(tǒng)是調控由神經(jīng)環(huán)路主導的復雜行為的關鍵因素。憑借日益精進的技術手段，未來幾年該領域有望深入解析調控神經(jīng)-免疫通訊的空間、時間和遺傳要素，無論是在大腦還是在外周免疫細胞中?；谧髡咴谇榫w障礙及更廣泛生理機制方面的概念與技術創(chuàng)新，開發(fā)能夠同時作用于多個器官系統(tǒng)的多模態(tài)療法，有望掀起一場腦-體醫(yī)學的革命。

文章來源

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.11.020

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