心境障礙（如重度抑郁癥）可能影響近一半人口。過去研究多關(guān)注神經(jīng)遞質(zhì)，但現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)與大腦之間的“對話”即神經(jīng)-免疫相互作用在調(diào)節(jié)情緒、腦可塑性和疾病易感性中起關(guān)鍵作用。慢性應(yīng)激研究顯示，免疫反應(yīng)可通過影響腦內(nèi)細(xì)胞，改變神經(jīng)回路和突觸連接，從而引發(fā)抑郁樣行為。

基于此，2025年12月23日，哈佛醫(yī)學(xué)院Michael A. Wheeler研究團(tuán)隊在Neuron雜志發(fā)表了“Immune-brain plasticity underpins stress and affective behaviors”揭示了免疫-腦可塑性是壓力和情感行為的基礎(chǔ)。

本文綜述了來自動物研究、與心境障礙相關(guān)的神經(jīng)-免疫通訊基本原理，并評估了這些機(jī)制在重度抑郁癥（MDD）和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）中的相關(guān)性。作者描述了對行為至關(guān)重要的細(xì)胞層面神經(jīng)-免疫相互作用以及調(diào)控不同細(xì)胞類型中“免疫-腦可塑性”的分子機(jī)制。同時探討了包括抗炎生物制劑和致幻劑在內(nèi)的治療干預(yù)手段如何靶向這些通路。最后展望了該領(lǐng)域未來如何借助新興技術(shù)和概念前沿，在多個生物學(xué)尺度上解析神經(jīng)-免疫相互作用。深入理解神經(jīng)-免疫相互作用的調(diào)控機(jī)制，有望為開發(fā)下一代心境障礙治療策略提供關(guān)鍵洞見。

圖一 應(yīng)激反應(yīng)性外周免疫細(xì)胞亞群

心理應(yīng)激會迅速“重編程”免疫系統(tǒng)并通過神經(jīng)與免疫之間的雙向?qū)υ捰绊懘竽X功能。外周升高的炎癥因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α）不只是疾病標(biāo)志物，還能穿過或信號傳遞進(jìn)入大腦，直接作用于神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，改變神經(jīng)環(huán)路活動，從而驅(qū)動焦慮、恐懼或快感缺失等行為。

有意思的是，同一種細(xì)胞因子在不同部位作用可能截然相反：比如IL-17在腦內(nèi)抑制神經(jīng)興奮、改善社交，但在外周卻促進(jìn)炎癥；IL-10則在杏仁核中起抗焦慮作用。

慢性應(yīng)激還會讓骨髓持續(xù)輸出促炎的單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，這些細(xì)胞積聚在血液和脾臟并可浸潤到腦的邊緣區(qū)域（如海馬、前額葉、伏隔核）。例如，應(yīng)激誘導(dǎo)單核細(xì)胞釋放MMP8，它穿過受損的血腦屏障，在伏隔核重塑微環(huán)境，引發(fā)社交回避；阻斷MMP8就能緩解這一行為。

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此外，T細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和腦邊界區(qū)（如腦膜、脈絡(luò)叢）也參與其中：應(yīng)激促使CD4? T細(xì)胞或Th17細(xì)胞入腦，協(xié)同小膠質(zhì)細(xì)胞釋放IL-1β等因子，激活神經(jīng)血管炎癥通路，加劇情緒障礙。

這些機(jī)制在重度抑郁癥患者中也有體現(xiàn)：如單核細(xì)胞過度活化、中性粒細(xì)胞功能異常，與動物模型高度一致。

圖二 調(diào)控應(yīng)激行為的神經(jīng)-免疫相互作用

慢性應(yīng)激會打破神經(jīng)-免疫穩(wěn)態(tài)，促使外周致敏的免疫細(xì)胞（如促炎單核細(xì)胞）浸潤大腦邊界區(qū)及關(guān)鍵情緒相關(guān)腦區(qū)（如前額葉皮層、海馬和杏仁核）并與小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元相互作用，引發(fā)持續(xù)神經(jīng)炎癥。

應(yīng)激不僅激活小膠質(zhì)細(xì)胞釋放IL-1β、TNF-α等促炎因子，還削弱其自身抗炎調(diào)控能力（如下調(diào)Na?/K?-ATP酶）導(dǎo)致NLRP3炎癥小體過度活化，進(jìn)而損害神經(jīng)元功能、抑制成年神經(jīng)發(fā)生并加劇恐懼行為。與此同時，星形膠質(zhì)細(xì)胞從支持角色轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)炎癥的主動參與者：它們通過C3-ApoE或MERTK通路過度吞噬突觸，下調(diào)谷氨酸轉(zhuǎn)運體GLT-1造成興奮毒性，異常表達(dá)Kir4.1通道或分泌TNF-α、CCL5等分子，直接調(diào)控神經(jīng)元興奮性和情緒行為；在特定環(huán)路（如外側(cè)韁核-藍(lán)斑）中，甚至形成放大恐懼和快感缺失的正反饋回路。

值得注意的是，這些膠質(zhì)反應(yīng)具有腦區(qū)特異性：例如中央杏仁核的星形膠質(zhì)可抑制恐懼，凸顯其功能復(fù)雜性。綜上，慢性應(yīng)激通過外周免疫入侵與中樞膠質(zhì)重編程的雙重機(jī)制，重塑突觸結(jié)構(gòu)與神經(jīng)環(huán)路，最終驅(qū)動抑郁、焦慮和認(rèn)知障礙，揭示了神經(jīng)-免疫交互在心境障礙中的核心作用。

圖三 靶向應(yīng)激中免疫反應(yīng)與神經(jīng)環(huán)路的治療策略

神經(jīng)-免疫相互作用為治療重度抑郁（MDD）和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）提供了新方向。研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激引發(fā)的促炎因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β）與快感缺失、恐懼等行為密切相關(guān)。靶向這些通路：例如用抗體中和炎癥因子、抑制NLRP3炎癥小體、清除腦膜中的CCR2?單核細(xì)胞或使用米諾環(huán)素抑制小膠質(zhì)和T細(xì)胞活化，均在動物模型中顯示出抗抑郁或抗焦慮效果。

快速起效的藥物如氯胺酮，不僅通過阻斷外側(cè)韁核的NMDA受體迅速緩解癥狀，還能促進(jìn)抗炎型巨噬細(xì)胞分化，產(chǎn)生持久的免疫調(diào)節(jié)作用，提示其療效源于神經(jīng)與免疫雙重機(jī)制。

近年來，致幻劑（如裸蓋菇素、DMT、MDMA）也因快速、持久的抗抑郁潛力重新受到關(guān)注。它們主要激活5-HT2A等血清素受體，增強(qiáng)前額葉等情緒相關(guān)腦區(qū)的突觸可塑性并在24小時內(nèi)促進(jìn)樹突棘生成。令人意外的是，這些受體不僅存在于神經(jīng)元，也廣泛表達(dá)于免疫細(xì)胞；致幻劑能顯著降低血中TNF-α、IL-6和C反應(yīng)蛋白，在小鼠中減少腦膜促炎單核細(xì)胞、抑制IL-1β/TNF-α釋放，并減弱免疫細(xì)胞向腦內(nèi)遷移的能力。

更有趣的是，致幻劑還能調(diào)節(jié)腦血管功能：裸蓋菇素可收縮腦血管、降低腦血流量，LSD和DOI則影響神經(jīng)血管耦合和脈絡(luò)叢分泌。這些作用可能通過限制免疫細(xì)胞穿越血腦屏障，間接減輕神經(jīng)炎癥。

綜上，致幻劑不僅重塑神經(jīng)環(huán)路，還通過調(diào)控免疫細(xì)胞活性和腦血管通透性，多維度干預(yù)神經(jīng)-免疫對話。這一“神經(jīng)-免疫-血管”三位一體的作用模式，可能是其實現(xiàn)快速且持久情緒改善的關(guān)鍵。未來需進(jìn)一步明確其作用的細(xì)胞靶點、時間窗口和最佳給藥策略，以推動其在情緒障礙治療中的安全轉(zhuǎn)化應(yīng)用。

圖四 用于探究應(yīng)激中神經(jīng)-免疫相互作用的工具

推動神經(jīng)-免疫研究和致幻劑治療的發(fā)展，離不開新技術(shù)的支撐?；蚬こ绦∈蠛蜕窠?jīng)活動標(biāo)記工具（如FosTRAP、scFLARE2）證實，致幻劑通過激活內(nèi)側(cè)前額葉皮層的5-HT2A受體引發(fā)效應(yīng)并招募更廣泛的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；再激活這些神經(jīng)元可重現(xiàn)抗焦慮行為而不引起副作用。類似方法也揭示，應(yīng)激激活的特定神經(jīng)元群能編碼持久情緒狀態(tài)，并預(yù)測社交回避。

光遺傳、光藥理學(xué)和新型傳感器（如PsychLight2、iSeroSnFR）實現(xiàn)了對受體活性、5-羥色胺釋放和神經(jīng)活動的高精度操控與實時監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)應(yīng)激會削弱前額葉的神經(jīng)遞質(zhì)響應(yīng)，而杏仁核威脅編碼神經(jīng)元在慢性應(yīng)激后持續(xù)活躍。

在結(jié)構(gòu)層面，突觸成像技術(shù)（如dual-eGRASP、Synapshot）可在自由活動動物中動態(tài)觀察突觸重塑；新興工具如PAGERs有望實時追蹤腦內(nèi)細(xì)胞因子變化。

這些技術(shù)共同構(gòu)建了一個從受體到環(huán)路的整合框架，助力解析神經(jīng)-免疫互作如何驅(qū)動情緒障礙，并指導(dǎo)更精準(zhǔn)的治療策略。

總結(jié)

總之，越來越多的證據(jù)表明，免疫系統(tǒng)是調(diào)控由神經(jīng)環(huán)路主導(dǎo)的復(fù)雜行為的關(guān)鍵因素。憑借日益精進(jìn)的技術(shù)手段，未來幾年該領(lǐng)域有望深入解析調(diào)控神經(jīng)-免疫通訊的空間、時間和遺傳要素，無論是在大腦還是在外周免疫細(xì)胞中?；谧髡咴谇榫w障礙及更廣泛生理機(jī)制方面的概念與技術(shù)創(chuàng)新，開發(fā)能夠同時作用于多個器官系統(tǒng)的多模態(tài)療法，有望掀起一場腦-體醫(yī)學(xué)的革命。

文章來源

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.11.020

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