引 言

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，臨床對(duì)前列腺癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制的認(rèn)知日益深入。在多種DNA損傷類型中，DNA雙鏈斷裂是嚴(yán)重的DNA損傷，其修復(fù)主要依賴于同源重組修復(fù)（HRR）。需要多種關(guān)鍵蛋白（BRCA1/2、ATM、BARD1、BRIP1等）的精準(zhǔn)調(diào)控1。

當(dāng)出現(xiàn)同源重組缺陷（HRD）時(shí)，細(xì)胞通過(guò)非同源末端連接（nNHEJ）的方式直接連接DNA雙鏈斷裂的末端來(lái)介導(dǎo)修復(fù)過(guò)程，這種修復(fù)方式可能引起斷裂位點(diǎn)或周圍DNA序列的缺失或突變，造成基因組不穩(wěn)定。值得注意的是，25%-30%的前列腺癌患者就存在HRR基因突變。存在此類基因突變的患者病情進(jìn)展快，預(yù)后差1。

基于此背景，一項(xiàng)名為“Homologous recombination repair genetic testing variables and diagnostic paths impacting disease outcomes of hormone-sensitive and castration-resistant prostate cancer patients: A multicenter cohort study”的研究在2025年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）大會(huì)上公布，為HRR基因檢測(cè)在前列腺癌的重要性提供了新的循證證據(jù)2。

研究背景

對(duì)于HRR致病性變異的前列腺癌患者，HRR基因檢測(cè)變量與多種潛在疾病結(jié)局密切相關(guān)，但目前缺少真實(shí)世界研究以指導(dǎo)臨床治療決策。

研究方法

這是一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究，納入了2020年1月至2025年1月期間連續(xù)接受胚系檢測(cè)、腫瘤組織和/或ctDNA HRR檢測(cè)的前列腺癌患者?；谕蛔兓颉⑴呦担╣）/體系（s）致病性變異、變異的類型、變異的位點(diǎn)以及ctDNA對(duì)體系致病性變異的檢測(cè)情況，研究評(píng)估了在激素敏感性前列腺癌（HSPC）和去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）兩種狀態(tài)下所對(duì)應(yīng)的HRR檢測(cè)路徑與患者的治療結(jié)局。

研究結(jié)果

在接受檢測(cè)的1400例前列腺癌患者中，17.7%攜帶g/s HRR突變（圖1）。具體而言，13.8%的患者攜帶BRCA1/2突變，其中，胚系BRCA1/2突變占比4.3%，體系BRCA1/2占比9.5%（圖1）。

圖1 HRR突變情況

就檢測(cè)樣本而言，89.7%的患者通過(guò)腫瘤組織檢測(cè)獲得明確的結(jié)果。此外，還有341例（24.3%）患者接受了ctDNA檢測(cè)。腫瘤組織與ctDNA檢測(cè)結(jié)果一致性為83.9%（圖2）。值得注意的是，有5.9%的患者在腫瘤組織檢測(cè)陰性的情況下仍呈現(xiàn)ctDNA檢測(cè)呈陽(yáng)性。

圖2 腫瘤組織與ctDNA檢測(cè)結(jié)果一致性

而在新治療方案開(kāi)始后的1個(gè)月內(nèi)、1-3個(gè)月和超過(guò)3個(gè)月的時(shí)間段中，前列腺癌患者ctDNA陽(yáng)性率分別為47.4%、31.6%和10.5%（圖3）。

圖3 前列腺癌患者接受新方案治療后的ctDNA陽(yáng)性率

在一線接受雄激素受體通路抑制劑（ARPI）/紫杉烷類藥物治療的684例mCRPC患者中，與BRCA野生型患者相比，BRCA1/2突變患者中位至治療中止時(shí)間（TTD）顯著縮短[7 （4.0-9.9） vs. 14 （11.2-16.7）個(gè)月，P=0.02，圖4]。此外，體系BRCA1/2突變與胚系BRCA1/2突變患者TTD（P=0.5）和總生存期（OS）無(wú)顯著差異（51 vs. 49個(gè)月，P=0.6）。

圖4 mCRPC患者接受ARPI/紫杉烷類藥物一線治療至治療中止時(shí)間

在比較BRCA突變患者ARPI和紫杉烷類藥物的治療順序時(shí)，對(duì)于BRCA2突變的患者而言，其接受ARPI的TTD顯著優(yōu)于紫杉烷類藥物[13 （5.9-20.5） vs. 5 （4.3-5.6）個(gè)月，P<0.001,圖5]。在非BRCA的HRR突變患者中也觀察到類似的結(jié)果[33 （13.8-52.1） vs. 6（3.6-8.4）個(gè)月，p<0.001]。但對(duì)于BRCA1突變患者而言，其接受ARPI的TTD與紫杉烷類藥物無(wú)明顯差異[9個(gè)月對(duì)比5個(gè)月，P=0.1]，OS亦是如此（49 vs. 39個(gè)月，P=0.7）。

圖5 BRCA2突變患者接受ARPI/紫杉烷類藥物一線治療至治療中止時(shí)間

此外，研究還發(fā)現(xiàn)，ctDNA檢測(cè)出的致病性變異是OS的不良預(yù)后關(guān)鍵因素（58 vs. 34個(gè)月，P=0.001）。

研究結(jié)論

本項(xiàng)研究是目前規(guī)模更廣泛的隊(duì)列研究，它系統(tǒng)揭示了多種HRR檢測(cè)變量在從mHSPC到mCRPC全病程中對(duì)疾病結(jié)局的影響，其中有部分發(fā)現(xiàn)與既往臨床研究結(jié)論存在差異。這些結(jié)果為未來(lái)前列腺癌診療的臨床實(shí)踐提供了重要參考依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)分會(huì),國(guó)家病理質(zhì)控中心.前列腺癌同源重組修復(fù)基因檢測(cè)及變異解讀專家共識(shí)[J].中華病理學(xué)雜志,2022,51(10):941-949.

[2]Lorena Incorvaia, Mattia Puglisi, Marco Maruzzo, Giulia Mammone, et al. Homologous recombination repair genetic testing variables and diagnostic paths impacting disease outcomes of hormone-sensitive and castration-resistant prostate cancer patients: A multicenter cohort study. 2025 ESMO. .

審批編號(hào)：CN-173764

有效期至：2026/3/15

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