基因編輯技術(shù)的迅猛發(fā)展為遺傳疾病的治療開(kāi)辟了新途徑。目前，約 58% 的遺傳病由單核苷酸變異引起，其中近半數(shù)屬于 C·G 到 T·A 的堿基轉(zhuǎn)換，這類致病點(diǎn)突變可通過(guò)腺嘌呤堿基編輯器（ Adenine Base Editor,ABE）進(jìn)行靶向修復(fù)。因此，安全高效的 ABE 是遺傳病治療的必不可少的工具【1, 2】。然而，現(xiàn)有的高效版本 ABE ，如 ABE8e 或 ABE8r 在高效編輯目標(biāo)堿基的同時(shí)不也 不 避免地引入更多的鄰近堿基突變和脫靶編輯，這也為其在臨床疾病治療應(yīng)用帶來(lái)新的安全風(fēng)險(xiǎn)。

2025 年 12 月 13 日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究院 / 蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所張曉輝研究員、南方醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院王曉剛教授與系統(tǒng)所 / 新加坡國(guó)立大學(xué)張陽(yáng)教授團(tuán)隊(duì)合作在 Nature Communications 在線發(fā)表了題為

Protein-nucleic acid language model-assisted design of precise and compact adenine base editor

人工智能在基因編輯領(lǐng)域的應(yīng)用正不斷深化，從輔助酶的結(jié)構(gòu)理性設(shè)計(jì)【3, 4】，到蛋白質(zhì)語(yǔ)言模型優(yōu)化編輯工具【5, 6】。本研究進(jìn)一步將編輯位點(diǎn)的核苷酸信息整合至生成 蛋白 語(yǔ)言模型中，實(shí)現(xiàn)以核酸序列約束蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的新路徑。研究團(tuán)隊(duì)在 ABE8e 基礎(chǔ)上，利用該模型生成 TadA 8e 變體庫(kù)，并在 HEK293T 細(xì)胞中 驗(yàn)證其 功能。結(jié)果顯示， 2-8 和 147–152 位氨基酸的截短變體展示出較高的編輯活性和較窄的編輯窗口，進(jìn) 一 組合刪除連接肽，最終獲得較 ABE8e 減少 27% （ 45 個(gè)氨基酸）的最小化編輯器 ——PNLM pcABE 。相較于 ABE8e 和 ABE9 ， PNLM- pcABE 在維持高效 A-to-G 編輯活性（ 43.8–78.6% ）的同時(shí)，具備更精準(zhǔn)的編輯窗口（ A 5 –A 7 ），且?guī)缀跸庉嫶翱趦?nèi)胞嘧啶編輯活性。該系統(tǒng)不僅具備高活性與高精準(zhǔn)性，還將 DNA 和 RNA 水平的脫靶降至背景水平，極大提高了應(yīng)用的安全性。同時(shí)， PNLM- pcABE 的小體積使其更有利于體內(nèi)遞送，拓展了其應(yīng)用范圍，為通過(guò)堿基編輯技術(shù)治療更多遺傳疾病提供了可能。

在疾病細(xì)胞系中， PNLM- pcABE 成功糾正了 GALT 和 OTC 等基因的致病點(diǎn)突變，而未產(chǎn)生額外的有害突變，整體精度提升高達(dá) 133.5 倍。進(jìn)一步在 ClinVar 數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)， PNLM- pcABE 可適用于精確糾正 3,282 個(gè)致病點(diǎn)突變；當(dāng) PAM 序列從 NGG 擴(kuò)展至 NG 時(shí)，精準(zhǔn)糾正的事件數(shù)可增加至 10,354 例。這些數(shù)據(jù)表明 PNLM- pcABE 在未來(lái)臨床基因治療中具有精準(zhǔn)靶向特定堿基的巨大潛力。

為 進(jìn)一步 驗(yàn)證其體內(nèi)效能，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)小鼠胚胎注射構(gòu)建白化病小鼠模型。 PNLM- pcABE 注射后，在 13 只小鼠中有 12 只小鼠產(chǎn)生了精準(zhǔn)目標(biāo)堿 基突變且有 白化病對(duì)應(yīng)的疾病表型 。此外，研究團(tuán)隊(duì)還采用脂質(zhì)納米顆粒（ lipid nanoparticle, LNP ）遞送 PNLM- pcABE 系統(tǒng)精確靶向小鼠 Pcsk9 基因剪接位點(diǎn)，降低了小鼠 PCSK9 的表達(dá)與 LDL C 水平。這些結(jié)果證實(shí) PNLM pcABE 在基因治療與疾病模型構(gòu)建中具有廣泛應(yīng)用前景。

綜上所述，本研究開(kāi)發(fā)了蛋白質(zhì)核酸約束語(yǔ)言模型，并基于此設(shè)計(jì)出精準(zhǔn)緊湊型ABE編輯器-PNLMpcABE。PNLMpcABE在保留ABE8e高效率與ABE9高安全性的同時(shí)，縮小了蛋白的尺寸，提升了堿基編輯工具的臨床應(yīng)用潛力。

該研究由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究院 / 蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所張曉輝課題組、南方醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院王曉剛課題組和蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所 / 新加坡國(guó)立大學(xué)張陽(yáng)課題組合作完成。張曉輝研究員、王曉剛教授和張陽(yáng)教授為本研究的共同通訊作者， 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 2022 級(jí)碩士研究生任婧萱、南方醫(yī)科大學(xué) 2025 級(jí)博士生姚嘉偉、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 2025 級(jí)博士生曹秋瑜、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 2023 級(jí)碩士生李依諾、新加坡國(guó)立大學(xué)李陽(yáng)為該論文的共同第一作者 。清華大學(xué)劉俊杰教授、系統(tǒng)所何遠(yuǎn)清老師與馬乃云老師、華東師范大學(xué)李大力教授對(duì)本研究工作提供了重要支持和幫助。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-65311-z

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

[1] Rees, H.A., Liu, D.R. Base editing: precision chemistry on the genome and transcriptome of living cells.Nat. Rev. Genet. 19 , 770-788 (2018).

[2] Gaudelli , N.M. , et al. Programmable base editing of A? T to G? C in genomic DNA without DNA cleavage.Nature551 , 464-471 (2017).

[3] Huang, J. , et al. Discovery of deaminase functions by structure-based protein clustering.Cell186 , 3182-3195.e3114 (2023).

[4] Xu, K. , et al. Structure-guided discovery of highly efficient cytidine deaminases with sequence-context independence.Nat. Biomed. Eng.9 , 93-108 (2024).

[5] Cheng, P. , et al. Zero-shot prediction of mutation effects with multimodal deep representation learning guides protein engineering.Cell Res. 34 , 630-647 (2024).

[6] He, Y. , et al. Protein language models-assisted optimization of a uracil-N-glycosylase variant enables programmable T-to-G and T-to-C base editing.Mol. Cell84 , 1257-1270 e1256 (2024).

【招聘啟事】

目前，張曉輝課題組正在招收副研究員、助理研究員和博士后，歡迎具有 AI 人工智能、生物信息、酶定向進(jìn)化、基因編輯與基因治療等相關(guān)研究背景的優(yōu)秀人才加入。有意向者請(qǐng)投遞個(gè)人簡(jiǎn)歷及相關(guān)證明材料，以一個(gè) pdf 文件形式發(fā)，應(yīng)聘理由為 “ 姓名 + 應(yīng)聘崗位名稱 ” 。初審合格者將盡快安排面試。張曉輝，博士，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院博士生導(dǎo)師，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所研究員，重大疾病共性機(jī)制研究全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 PI, 國(guó)家自然科學(xué)基金青年（ B 類）基金獲得者，江蘇省 “ 雙創(chuàng)計(jì)劃 ” 人才入選者，姑蘇創(chuàng)新領(lǐng)軍人才。課題組從事基因編輯工具的開(kāi)發(fā)、優(yōu)化以及在疾病動(dòng)物模型和基因治療方面的應(yīng)用，相關(guān)研究成果以第一或通訊作者發(fā)表在 Nature Biotechnology 、 Nature Cell Biology 、 Nature Chemical Biology 和 Nature Communications 等國(guó)際學(xué)術(shù)期刊上。申請(qǐng)包括 PCT 在內(nèi)的國(guó)家發(fā)明專利 20 余 個(gè) 。主持國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)課題和國(guó)家自然科學(xué)基金委青年項(xiàng)目等多個(gè)項(xiàng)目。

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