糖基化修飾在生命活動(dòng)中發(fā)揮著不可或缺的作用。核心巖藻糖基化是巖藻糖以α-1, 6糖苷鍵的形式與N-聚糖五糖核心中最內(nèi)層的乙酰葡糖胺（GlcNAc）連接的一種糖基化修飾。該修飾在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中普遍存在，其失調(diào)與腫瘤等人類(lèi)疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。大量研究表明核心巖藻糖基化在肝癌等多種惡性腫瘤中顯著上調(diào)，并與腫瘤生長(zhǎng)、侵襲、遷移以及免疫逃逸等惡性行為密切相關(guān)。然而，核心巖藻糖基化在腫瘤先天免疫中的作用仍不明確。

CD47屬于免疫球蛋白超家族，是一種跨膜糖蛋白，在體內(nèi)幾乎所有細(xì)胞的表面都有表達(dá)。CD47主要通過(guò)與免疫細(xì)胞表面的信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α（SIRPα）結(jié)合，發(fā)出“不要吃我”的信號(hào)，抑制巨噬細(xì)胞（MC）的吞噬作用，從而有助于維持非惡性細(xì)胞在生理?xiàng)l件下的免疫耐受性。然而大量的研究發(fā)現(xiàn)CD47在多種腫瘤中（包括肝癌）表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致MC對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬作用減弱，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。因此，阻斷 CD47/SIRPα信號(hào)軸已成為繼PD-1/PD-L1后惡性腫瘤的下一代免疫檢查點(diǎn)抑制策略。目前，已有一些CD47靶向抗體或藥物已進(jìn)入臨床前或臨床試驗(yàn)階段。然而正常細(xì)胞如紅細(xì)胞和血小板上也高表達(dá) CD47，單獨(dú)靶向 CD47會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的脫靶效應(yīng)，促使MC攻擊功能正常的紅細(xì)胞，引發(fā)貧血、溶血等嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，深入探索CD47的表達(dá)調(diào)控機(jī)制并在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步開(kāi)發(fā)針對(duì)CD47/SIRPα 信號(hào)軸的藥物靶點(diǎn)，對(duì)于克服靶向 CD47導(dǎo)致的脫靶副作用至關(guān)重要。

近日，浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院易文/朱強(qiáng)團(tuán)隊(duì)在Advanced Science發(fā)表題為CoreFucosylationRepresses SMURF1-Dependent Degradation of CD47 to Promote Tumor Immune Evasion的研究論文。該研究報(bào)道了CD47的核心巖藻糖基化重塑肝細(xì)胞癌免疫微環(huán)境的新機(jī)制，為肝細(xì)胞癌的臨床治療提供新思路。

研究團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)凝集素以及化學(xué)酶聯(lián)標(biāo)記的方法證實(shí)了CD47蛋白具有高度的核心巖藻糖修飾，同時(shí)通過(guò)質(zhì)譜檢測(cè)結(jié)合點(diǎn)突變的生化手段，確定了天冬酰胺N111位（N111）是CD47的主要核心巖藻糖基化修飾位點(diǎn)。通過(guò)細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)N111位上的核心巖藻糖基化能夠促進(jìn)CD47的蛋白穩(wěn)定性。結(jié)合免疫共沉淀結(jié)合質(zhì)譜分析，研究人員發(fā)現(xiàn)核心巖藻糖基化能夠減弱CD47與泛素連接酶SMURF1的結(jié)合，從而抑制了CD47K85/99/102位上的K48連接的泛素化修飾，促進(jìn)了CD47蛋白表達(dá)。阻斷N111的核心巖藻糖基化降低了CD47的蛋白表達(dá)，促進(jìn)了MC對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬，增強(qiáng)了CD103+樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）的浸潤(rùn)以及自然殺傷（NK）細(xì)胞的募集，從而抑制肝原位瘤的生長(zhǎng)。此外，使用核心巖藻糖基化抑制劑2F-Fuc能聯(lián)合CD47單抗協(xié)同抑制肝原位腫瘤生長(zhǎng)。最后，基于TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中肝細(xì)胞癌（HCC）數(shù)據(jù)集以及臨床肝癌組織樣本的免疫組化分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)核心巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶FUT8在肝癌組織中的表達(dá)顯著上調(diào)。進(jìn)一步相關(guān)性分析表明，F(xiàn)UT8的表達(dá)與CD47呈顯著正相關(guān)，而與DC和NK細(xì)胞的浸潤(rùn)水平以及肝癌病人的預(yù)后呈顯著負(fù)相關(guān)。這些結(jié)果提示，CD47的核心巖藻糖基化修飾在肝癌免疫微環(huán)境調(diào)控及臨床免疫治療中發(fā)揮重要作用。

總之，這項(xiàng)研究系統(tǒng)性揭示了CD47核心巖藻糖基化調(diào)控腫瘤免疫逃逸的新機(jī)制（圖1），并進(jìn)一步表明靶向干預(yù)CD47的核心巖藻糖基化可能成為HCC臨床治療的一種潛在新策略。

圖1：CD47核心巖藻糖基化調(diào)控腫瘤免疫逃逸工作模式圖

浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院易文教授和朱強(qiáng)研究員為論文的共同通訊作者。博士研究生曹玉婷為論文的第一作者。

原文鏈接： http://doi.org/10.1002/advs.202516863

制版人：十一

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