撰文 | 染色體

彌漫性膠質(zhì)瘤是致死率極高的原發(fā)性腦腫瘤，治療手段有限且預(yù)后不良，其中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 (GBM) 和兒童彌漫性中線膠質(zhì)瘤（DMG）尤為突出【1】。腫瘤彌漫侵襲及富含髓系細(xì)胞的免疫抑制性微環(huán)境導(dǎo)致復(fù)發(fā)和治療失敗【2】。盡管B7H3、EGFR等靶抗原免疫治療已開展臨床試驗，但療效有限，其在真實人類腫瘤中的表達(dá)特征及免疫互作機(jī)制仍不清楚【3】。此外，腫瘤糖基化在膠質(zhì)瘤中的作用尚缺乏系統(tǒng)性研究【4】。

近日，來自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的 Michael Angelo 與 Sean C. Bendall 共同在 C ancer Cell 期刊發(fā)表題為 Multi-omic landscape of human gliomas from diagnosis to treatment and recurrence （跨越診斷、治療與復(fù)發(fā)階段的人類膠質(zhì)瘤多組學(xué)圖譜）的文章。 研究通過多組學(xué)分析揭示治療逃逸特征及腫瘤微環(huán)境動態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)靶抗原異質(zhì)性、復(fù)發(fā)相關(guān)免疫重塑及N-糖基化與腫瘤分級、免疫轉(zhuǎn)錄組與患者生存密切相關(guān)，為膠質(zhì)瘤分型、預(yù)后評估及靶向治療提供了重要資源和分析框架。

研究構(gòu)建了大型臨床注釋膠質(zhì)瘤隊列，整合空間蛋白組、轉(zhuǎn)錄組及糖組技術(shù)。通過單細(xì)胞空間成像解析腫瘤抗原和免疫受體表達(dá)，并結(jié)合空間轉(zhuǎn)錄組及N-糖組圖譜，實現(xiàn)了分子特征、細(xì)胞組成與臨床信息的系統(tǒng)關(guān)聯(lián)。

膠質(zhì)瘤腫瘤微環(huán)境的異質(zhì)性

研究分析了677個樣本、120萬余細(xì)胞，測量52種蛋白、14種免疫調(diào)控因子及8種腫瘤抗原，并繪制了免疫富集與貧乏區(qū)域的轉(zhuǎn)錄組及N-糖組分布圖?？臻g蛋白組顯示免疫細(xì)胞約占18%，以多種小膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞及單核細(xì)胞為主，淋巴細(xì)胞稀少(<1%)。CD163 + 髓系細(xì)胞亞群在不同膠質(zhì)瘤類型和分級中分布差異顯著：高等級GBM中CD14 + 和CD68 + 亞群占比升高，而CD163 + 小膠質(zhì)細(xì)胞隨分級下降，伴隨CD38、IDO1、iNOS、PD-L1、TIM3及TOX功能標(biāo)志下降，提示微膠質(zhì)細(xì)胞可能功能受損。罕見多形性黃色星形細(xì)胞瘤（PXA）膠質(zhì)瘤中髓系抑制細(xì)胞最少，低分級PXA T細(xì)胞豐度最高，顯示不同類型及分級膠質(zhì)瘤免疫景觀差異明顯，為精準(zhǔn)免疫治療及微環(huán)境調(diào)控提供依據(jù)。

膠質(zhì)瘤靶向抗原的異質(zhì)性

研究量化了膠質(zhì)瘤中八種可靶向抗原（B7H3、EGFR、HER2等）在單細(xì)胞水平的表達(dá)特征。B7H3在各類腫瘤中最豐富，但約50%免疫細(xì)胞也表達(dá)該抗原；EGFR主要存在于成人腫瘤。多數(shù)腫瘤存在“全陰性”細(xì)胞，抗原覆蓋率有限，影響靶向治療效果。高度多樣性腫瘤（GBM、星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)瘤）通過雙抗原組合可顯著提升覆蓋率，但三抗原以上收益有限。腫瘤抗原表達(dá)在患者間及腫瘤內(nèi)部存在顯著差異，呈空間分布不均：GM2/GD2在切緣富集，B7H3在腫瘤核心較高。結(jié)果提示靶向治療需考慮抗原異質(zhì)性、細(xì)胞間變異及空間分布差異，可采用個體化或雙抗原策略提升療效。

膠質(zhì)瘤腫瘤微環(huán)境空間重塑與多組學(xué)驅(qū)動機(jī)制

多組學(xué)分析顯示，膠質(zhì)瘤TME的空間組織、糖基化及免疫特征與疾病進(jìn)展及臨床結(jié)局密切相關(guān)。QUICHE分析表明，匹配初發(fā)與復(fù)發(fā)低級別膠質(zhì)瘤（LGG）的腫瘤-免疫細(xì)胞空間共定位模式顯著重構(gòu)：初發(fā)腫瘤中CD4 + /CD8 + T細(xì)胞與CD163 + 巨噬細(xì)胞、CD14+髓系細(xì)胞及血管高度交互，復(fù)發(fā)腫瘤中微膠質(zhì)細(xì)胞、CD206 + 巨噬細(xì)胞及CD11 + HLA-DR-髓系細(xì)胞形成特異微環(huán)境，提示復(fù)發(fā)伴隨免疫抑制鄰近性增強(qiáng)?？傮w免疫及腫瘤細(xì)胞組成變化不顯著，但差異性空間微環(huán)境富集與TIM3、IDO1、CD86等功能標(biāo)志高度相關(guān)，顯示空間組織比細(xì)胞組成更敏感地編碼臨床狀態(tài)。MALDI-IMS結(jié)合空間轉(zhuǎn)錄組分析揭示N-糖基化模式分級特異性：低級別腫瘤富含高甘露糖、巖藻糖化和雜化結(jié)構(gòu)，高級別腫瘤富含唾液酸化及三/雙分支糖。糖類分布與腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞及功能模塊密切相關(guān)，唾液酸化糖類與免疫相關(guān)基因模塊及Tregs相關(guān)，巖藻糖化糖類與腫瘤細(xì)胞及神經(jīng)元功能相關(guān)。關(guān)鍵糖調(diào)控基因NRXN1和GRN與糖類及細(xì)胞比例顯著相關(guān)，提示糖基化在腫瘤分級及TME調(diào)控中發(fā)揮重要作用。多組學(xué)模型預(yù)測顯示，膠質(zhì)瘤分級主要由糖類修飾、血管標(biāo)志CD31及VEGFA驅(qū)動，而患者生存主要由免疫豐富區(qū)域轉(zhuǎn)錄組特征決定，如MCM2、KIF3A等腫瘤進(jìn)展相關(guān)基因，顯示分級與生存驅(qū)動因素不同?？傮w而言，該研究揭示膠質(zhì)瘤TME層級調(diào)控：空間重塑編碼復(fù)發(fā)狀態(tài)，糖基化調(diào)控分級，免疫轉(zhuǎn)錄程序主導(dǎo)生存，為精準(zhǔn)診療和靶向干預(yù)提供關(guān)鍵依據(jù)。

綜上所述，該研究 通過多模態(tài)分析顯示，膠質(zhì)瘤治療及復(fù)發(fā)重塑腫瘤微環(huán)境，限制靶抗原治療效果。高級膠質(zhì)瘤富集特定N-糖并與免疫調(diào)控相關(guān)，免疫特征優(yōu)于腫瘤內(nèi)在因素預(yù)測預(yù)后，相關(guān)數(shù)據(jù)已開放共享。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.11.006

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

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3. Nejo, T., Yamamichi, A., Almeida, N.D., Goretsky, Y.E., and Okada, H. (2020). Tumor antigens in glioma.Semin. Immunol.47, 101385. https://doi.org/10.1016/j.smim.2020.101385.

4. Pinho, S.S., and Reis, C.A. (2015). Glycosylation in cancer: mechanisms and clinical implications.Nat. Rev. Cancer15, 540-555. https://doi.org/10.1038/nrc3982.

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