撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

腸道微生物群是免疫系統(tǒng)和宿主代謝的重要調(diào)節(jié)因素，其在懷孕期間會(huì)發(fā)生顯著變化。腸道微生物群會(huì)影響懷孕期間期母體的代謝重編程，并有助于胎盤血管化。母體的腸道微生物失調(diào)與胃腸道疾病及妊娠并發(fā)癥（包括流產(chǎn)、早產(chǎn)、低出生體重和子癇前期）有關(guān)，。

懷孕與免疫系統(tǒng)的巨大變化有關(guān)，這些變化有助于母體對(duì)半同種異體的胎兒的免疫耐受，部分是通過母體的調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）實(shí)現(xiàn)的，這種細(xì)胞能抑制針對(duì)胎兒抗原的免疫激活。

母胎免疫耐受性受到破壞可能導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)等妊娠并發(fā)癥。然而，腸道微生物群在調(diào)控母胎免疫耐受方面的作用仍不明確。腸道微生物群到多種母體因素的顯著影響，包括抗生素的使用和飲食。母體對(duì)發(fā)育中的胎兒的免疫反應(yīng)是否以及如何受到腸道微生物的影響，目前仍知之甚少。

2025 年 12 月 17 日，威爾·康奈爾醫(yī)學(xué)院Melody Y. Zeng團(tuán)隊(duì)在國(guó)際大獎(jiǎng)學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Gut microbiota promotes immune tolerance at the maternal-fetal interface 的研究論文。

該研究首次系統(tǒng)性闡明了腸道微生物如何通過“腸道-胎盤免疫信號(hào)軸”促進(jìn)母胎免疫耐受，從而防止流產(chǎn)。這項(xiàng)研究不僅解釋了為什么腸道健康與妊娠結(jié)局密切相關(guān)，還為預(yù)防流產(chǎn)提供了新思路。

懷孕期間，腸道悄悄發(fā)生變化

在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先觀察到，懷孕小鼠的腸道通透性會(huì)隨著孕周增加而逐漸升高。這意味著腸道內(nèi)的物質(zhì)更容易進(jìn)入血液循環(huán)。同時(shí)，腸道微生物組成也發(fā)生動(dòng)態(tài)變化，某些腸道細(xì)菌（例如擬桿菌科和梭菌目）數(shù)量增加。

更重要的是，在無菌小鼠或抗生素處理的小鼠中，自然流產(chǎn)率顯著上升。這表明，腸道微生物的缺失或紊亂，會(huì)直接威脅妊娠成功。

為何腸道微生物缺失會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)？

通過精細(xì)的免疫細(xì)胞分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，缺失腸道微生物的小鼠母胎界面（maternal-fetal interface，MFI）出現(xiàn)嚴(yán)重免疫失衡：

• IFN-γ+ T細(xì)胞過多：這類細(xì)胞通常參與抗病原體免疫，但過度激活會(huì)攻擊胎兒組織；

• IL-17A+ T細(xì)胞減少：適量 IL-17 有利于胎盤形成，而過少會(huì)破壞免疫平衡；

• 調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞功能異常：特別是 RORγt+ 調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞顯著減少。

當(dāng)研究人員特異性清除小鼠體內(nèi)的 IFN-γ 后，流產(chǎn)率顯著下降，證實(shí)了 IFN-γ 過量是導(dǎo)致自然流暢的關(guān)鍵因素。

微生物如何遠(yuǎn)程調(diào)控母胎免疫？

那么，腸道中的微生物是如何影響遠(yuǎn)在子宮內(nèi)的免疫反應(yīng)呢？該研究揭示了兩條關(guān)鍵途徑——

1、髓源性抑制細(xì)胞：抑制 IFN-γ 的“剎車系統(tǒng)”。髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）是一類具有免疫抑制功能的細(xì)胞。在正常懷孕小鼠的胎盤中，MDSC 大量存在，能有效抑制 T 細(xì)胞產(chǎn)生 IFN-γ。而在無菌小鼠中，MDSC 數(shù)量減少且功能異常，失去了對(duì) IFN-γ 的控制能力。

而這些 MDSC 需要通過微生物信號(hào)（例如 TLR 受體和 MyD88 通路）來激活其免疫抑制功能。這意味著微生物不僅是 MDSC 的“招募信號(hào)”，還是其功能的“啟動(dòng)鑰匙”。

2、RORγt+ 調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞：腸道來源的“和平使者”。研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了一群特殊的調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）——表達(dá) RORγt 的 Treg，它們?cè)谧訉m中隨著孕周增加而增多，但在無菌小鼠中幾乎消失。這些細(xì)胞能有效抑制 IL-17A+ T 細(xì)胞的過度激活。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)，部分子宮內(nèi)的 RORγt+ Treg 竟來自腸道，它們就像從腸道派往子宮的“和平使者”，幫助維持局部免疫平衡。

色氨酸代謝物：微生物的信使分子

如果微生物是通過某些可溶性因子發(fā)揮作用，那這些因子是什么？代謝組學(xué)分析給出了答案：色氨酸代謝物。

在正常懷孕小鼠的血漿和羊水中，色氨酸及其代謝產(chǎn)物（特別是吲哚類物質(zhì)）含量豐富。這些物質(zhì)能激活芳香烴受體（AhR），進(jìn)而促進(jìn) RORγt+ Treg 的分化和 MDSC 的功能成熟。而在無菌小鼠中，這些代謝物水平顯著降低。

當(dāng)給無菌小鼠口服吲哚-3-甲醇（I3C，一種 AhR 激動(dòng)劑）后，流產(chǎn)率恢復(fù)正常，子宮內(nèi)免疫平衡得以重建。更直接的是，單獨(dú)給小鼠補(bǔ)充能夠代謝色氨酸的鼠李糖乳桿菌，也能產(chǎn)生類似保護(hù)效果。

人類研究的印證：從實(shí)驗(yàn)室到臨床

這項(xiàng)研究不僅停留在小鼠模型上，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步分析了公開的人類數(shù)據(jù)集，發(fā)現(xiàn)在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的子宮內(nèi)膜中：MDSC 數(shù)量減少且功能異常、RORγt+ Treg 比例下降、色氨酸代謝物水平顯著降低。

這些發(fā)現(xiàn)與小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果高度一致，說明這條“腸道-胎盤免疫信號(hào)軸”在人類懷孕中同樣重要。

這項(xiàng)研究首次全面揭示了腸道微生物通過色氨酸代謝物-AhR 信號(hào)軸，遠(yuǎn)程調(diào)控母胎界面免疫平衡的機(jī)制。它不僅解釋了為什么腸道健康與妊娠結(jié)局密切相關(guān)，還為預(yù)防流產(chǎn)提供了新思路。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01318-2