我們常常以為，記憶能不能長久，主要看當(dāng)初記得牢不牢。但其實(shí)，能記住多久，還取決于“忘得快不快”。

基于此，2025年12月18日，以色列特拉維夫大學(xué)Oded Rechavi研究團(tuán)隊(duì)在nature neuroscience雜志發(fā)表了“Cold and lithium delay forgetting of olfactory memories in Caenorhabditis elegans”揭示了低溫和鋰延緩秀麗隱桿線蟲嗅覺記憶的遺忘。

作者發(fā)現(xiàn)，低溫暴露可將特定嗅覺記憶的遺忘速度延緩八倍以上，而對(duì)低溫的適應(yīng)則會(huì)消除這一效應(yīng)。為探究其潛在機(jī)制，作者開展了RNA測(cè)序、突變體分析和藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞膜特性的調(diào)控是低溫誘導(dǎo)遺忘延遲現(xiàn)象存在與否的基礎(chǔ)。此外，鋰也能在對(duì)低溫敏感的線蟲中延緩遺忘，但在耐寒線蟲中無效；該作用涉及AWC神經(jīng)元中二酰甘油通路的下調(diào)以及下游AIY中間神經(jīng)元活動(dòng)的長期抑制。因此，線蟲的遺傳可操作性可用于深入研究鋰和低溫暴露的作用機(jī)制，并更根本地揭示記憶如何被儲(chǔ)存與丟失。

圖一 低溫延緩遺忘

為了探究遺忘能否被減緩，作者測(cè)試了低溫對(duì)線蟲嗅覺記憶消退的影響。

研究人員通過將氣味（如丁酮）與饑餓配對(duì)，讓線蟲學(xué)會(huì)“不喜歡”這種氣味。正常情況下，這種記憶在2-3小時(shí)內(nèi)就會(huì)消失。但若訓(xùn)練后立即將線蟲放在冰上，它們的記憶竟能維持16小時(shí)甚至更久。用其他AWC神經(jīng)元感知的氣味（如苯甲醛、戊二酮）也得到類似結(jié)果。

進(jìn)一步驗(yàn)證表明，這種“不忘”不是低溫?fù)p傷所致：未訓(xùn)練的線蟲經(jīng)冰處理后仍喜歡丁酮；訓(xùn)練過的線蟲只對(duì)訓(xùn)練氣味失去偏好，對(duì)其他氣味反應(yīng)正常。

接下來，作者檢驗(yàn)低溫是“暫時(shí)延緩遺忘”還是“真正鞏固了長期記憶”。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，一旦線蟲回到室溫，約3小時(shí)后記憶就開始快速消退。

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總之，低溫并沒有讓記憶變“牢固”，只是按下了遺忘的暫停鍵，它延緩了遺忘過程，但并未形成真正的長期記憶。

圖二 增加膜剛性可延緩遺忘

低溫會(huì)讓細(xì)胞膜變“硬”，作者因此推測(cè)：膜剛性增加可能延緩遺忘，因?yàn)楦驳哪?huì)影響神經(jīng)元活動(dòng)（比如神經(jīng)遞質(zhì)釋放），讓大腦“回不到學(xué)習(xí)前的狀態(tài)”，從而暫時(shí)保留記憶。

為了驗(yàn)證這一點(diǎn)，他們研究了線蟲中感知膜剛性的蛋白：PAQR-2和IGLR-2。這兩種蛋白能通過調(diào)節(jié)脂肪酸來維持膜的柔軟度；當(dāng)它們?nèi)笔r(shí)，細(xì)胞膜變得更硬。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在正常溫度下，iglr-2或paqr-2突變體的線蟲確實(shí)忘得更慢。

進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)顯示：如果同時(shí)敲除fld-1（一個(gè)限制膜過度軟化的基因），就能抵消iglr-2突變帶來的遺忘延緩；而fld-1突變體即使放在冰上，也無法延緩遺忘。

這些結(jié)果說明：不是低溫本身，而是它引起的膜硬化在起作用。換句話說，細(xì)胞膜物理狀態(tài)的改變可以直接調(diào)控遺忘的速度，膜越硬，忘得越慢。

圖三 經(jīng)鋰處理的線蟲在室溫下延緩遺忘

研究發(fā)現(xiàn)，鋰也能像低溫一樣延緩線蟲的遺忘。將線蟲用氯化鋰（LiCl）預(yù)處理一晚，再進(jìn)行丁酮回避訓(xùn)練，它們?cè)?小時(shí)后仍記得“這個(gè)氣味不好”，而正常線蟲早已忘記。

起初，作者猜測(cè)鋰可能是通過干擾ASJ神經(jīng)元（已知參與耐寒調(diào)控且對(duì)鋰敏感）來起作用。但實(shí)驗(yàn)推翻了這一假設(shè)：即使在ASJ功能缺失（如ssu-1突變或切除ASJ）的線蟲中，鋰依然能延緩遺忘；而耐寒能力強(qiáng)的線蟲經(jīng)鋰處理后反而學(xué)得更差、記不住，說明鋰和低溫可能共享部分機(jī)制，但不依賴ASJ。

進(jìn)一步探究發(fā)現(xiàn)，鋰的作用很可能與二酰甘油（DAG）。鋰會(huì)抑制肌醇代謝，降低細(xì)胞內(nèi)DAG水平；在DAG水平本就升高的dgk-1突變體中，鋰不再延緩遺忘；

若在訓(xùn)練時(shí)用DAG類似物（PMA）處理鋰暴露的線蟲，也能阻斷其記憶延長效應(yīng)（盡管學(xué)習(xí)本身也受影響）。

綜上，鋰和低溫雖觸發(fā)方式不同，但都通過降低DAG水平來減緩遺忘，揭示了DAG信號(hào)通路是調(diào)控遺忘速度的關(guān)鍵“剎車”機(jī)制。

圖四 遺忘的延緩?fù)ㄟ^AWC神經(jīng)元介導(dǎo)，并依賴于膜相關(guān)的肌醇信號(hào)通路

為了弄清鋰如何延緩遺忘，作者對(duì)耐寒和冷敏感線蟲在鋰處理后的基因表達(dá)進(jìn)行了RNA測(cè)序。他們發(fā)現(xiàn)：只有在會(huì)“忘得慢”的冷敏感線蟲中，鋰才引起特定的基因變化，而這些變化與冰上處理延緩遺忘的線蟲高度相似：神經(jīng)和體細(xì)胞相關(guān)基因下調(diào)，生殖相關(guān)基因上調(diào)。這提示，低溫和鋰可能通過相似的分子通路延長記憶。

此前已知鋰不通過ASJ神經(jīng)元起作用。于是作者聚焦于感知?dú)馕兜腁WC感覺神經(jīng)元，因?yàn)槠渲械亩８视停―AG）在goa-1突變體（DAG信號(hào)異常）中，線蟲既不能被冰延緩遺忘，也無法響應(yīng)鋰；但若只在AWC神經(jīng)元中恢復(fù)goa-1表達(dá)，就能重新獲得冰和鋰帶來的記憶延長效應(yīng)。此外，膜更硬的iglr-2突變體在室溫下也忘得慢，而補(bǔ)充肌醇（可抵消鋰對(duì)DAG通路的影響）后，這種延緩就消失了。

綜合來看：降低AWC神經(jīng)元中的DAG水平是低溫或鋰延緩遺忘的關(guān)鍵機(jī)制；而這一過程既受膜物理特性（如剛性）調(diào)控，也依賴磷脂酰肌醇-DAG信號(hào)通路，揭示了記憶保持背后一個(gè)由感覺神經(jīng)元主導(dǎo)、連接膜狀態(tài)與脂質(zhì)信號(hào)的精細(xì)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

總結(jié)

本研究揭示遺忘并非被動(dòng)消退，而是受脂質(zhì)信號(hào)與膜物理特性主動(dòng)調(diào)控的生物學(xué)過程，且依賴于感覺神經(jīng)元中的DAG水平。這一發(fā)現(xiàn)不僅挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)記憶觀，也為理解記憶-代謝-繁殖之間的系統(tǒng)性權(quán)衡提供了新視角，具有重要的神經(jīng)科學(xué)與進(jìn)化意義。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41593-025-02143-6

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