過去人們以為髓鞘只是給神經(jīng)“包上絕緣膠布”，讓信號傳得更快。但現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，少突膠質細胞和它們形成的髓鞘其實也參與了學習、記憶等高級腦功能。不過，髓鞘具體是怎么幫大腦搭建起完成復雜任務（比如做決定、控制情緒）所需的神經(jīng)網(wǎng)絡的，還不太清楚。

基于此，2025年12月18日，巴黎西岱大學María Cecilia Angulo研究團隊在Nature communications雜志發(fā)表了“Prefrontal gamma oscillations and fear extinction learning require early postnatal interneuron-oligodendroglia communication”揭示了前額葉gamma振蕩和恐懼消退學習依賴于出生后早期的中間神經(jīng)元-少突膠質細胞通訊。

作者在小鼠中發(fā)現(xiàn)，出生后早期，中間神經(jīng)元通過GABA信號與少突膠質前體細胞（OPC）“對話”，這一過程對PV陽性中間神經(jīng)元的髓鞘形成至關重要。這種髓鞘化有助于內側前額葉皮層（mPFC）產(chǎn)生低頻gamma腦電波并支持恐懼記憶的消退。如果這一早期信號被破壞，PV神經(jīng)元的髓鞘發(fā)育就會異常，導致低頻gamma活動減弱并損害聲音誘發(fā)的恐懼消退能力。值得注意的是，這種缺陷是特異性的mPFC整體髓鞘、高頻gamma振蕩和情境性恐懼消退均未受影響。更關鍵的是，即使后期再增強PV神經(jīng)元活動或促進髓鞘生成，也無法挽回這些功能缺陷，說明早期髓鞘化窗口一旦錯過，影響是長期且不可逆的。這項研究揭示了OPC接收的GABA信號在PV神經(jīng)元髓鞘化和前額葉環(huán)路成熟中的關鍵作用，并闡明了這一過程如何對腦電節(jié)律和認知功能產(chǎn)生持久影響。

圖一 早期OPC-GABA信號決定成年恐懼消退能力

為探究出生后早期中間神經(jīng)元與少突膠質前體細胞（OPC）之間的GABA能通訊是否影響成年認知功能，研究人員利用γ2f/f小鼠，在出生第3–5天注射4-OHT，特異性關閉OPC中由γ2亞基介導的GABA信號。

結果顯示，該操作有效阻斷了mPFC中OPC在發(fā)育關鍵期（P9-P13）接收的GABA輸入且這種γ2依賴的突觸僅存在于早期，成年后自然消失。行為學測試發(fā)現(xiàn)，4月齡的突變小鼠在基本聽覺、情境性恐懼記憶及消退方面均正常，但在聲音誘發(fā)的恐懼消退任務中表現(xiàn)出明顯缺陷：不僅消退學習更慢、不徹底，次日也無法有效提取消退記憶。該缺陷并非由基因背景或成年期操作引起，也非聽力問題所致。

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這些結果表明，出生后早期OPC與中間神經(jīng)元之間的GABA信號雖短暫，卻對mPFC相關認知功能（如特定恐懼消退）的長期成熟具有不可替代的關鍵作用。

圖二 早期GABA信號缺失導致PV神經(jīng)元髓鞘結構長期異常

作者觀察到認知障礙和興奮-抑制（E/I）平衡失調后，推測出生后早期中間神經(jīng)元與OPC之間的GABA能突觸若被破壞，可能會導致持久的髓鞘異常，尤其是對那些本身髓鞘可塑性較強的PV陽性中間神經(jīng)元。

此前研究發(fā)現(xiàn)，在體感皮層中，γ2f/f小鼠幼年時就已出現(xiàn)PV神經(jīng)元髓鞘化異常。此次，作者將分析延伸至成年小鼠的mPFC，發(fā)現(xiàn)：雖然整體髓鞘覆蓋和MBP信號正常，但PV陽性軸突的單個髓鞘節(jié)段（節(jié)間長度）顯著變長，而PV陰性軸突則不受影響。

更重要的是，這種改變并非由PV神經(jīng)元數(shù)量、分布、軸突密度或少突膠質細胞發(fā)育異常引起，兩組小鼠在這些指標上均無差異。這說明，盡管OPC只在發(fā)育早期短暫接收來自PV神經(jīng)元的GABA信號，但這一短暫交流對PV軸突髓鞘結構的精細塑造具有長期且高度特異的影響。即使成年后突觸早已消失，其缺失所造成的髓鞘缺陷仍持續(xù)存在，凸顯了早期神經(jīng)-膠質互動對腦功能成熟的關鍵作用。

圖三 化學遺傳學誘導的PV中間神經(jīng)元活性增強并不能挽救恐懼消退缺陷

為探究γ2f/f小鼠中持續(xù)存在的PV中間神經(jīng)元髓鞘異常及認知缺陷是否可逆，作者嘗試了兩種干預策略：增強PV神經(jīng)元活性和促進髓鞘形成。

首先，通過在mPFC注射表達hM3Dq的病毒并給予CNO激活PV神經(jīng)元。電生理實驗證實該操作能特異性提高PV神經(jīng)元興奮性，但連續(xù)兩周激活后，既未改善PV軸突異常延長的髓鞘節(jié)間長度，也未恢復MBP信號，說明成年后增強神經(jīng)元活動無法逆轉早期形成的髓鞘結構缺陷。

接著，研究人員測試這種激活能否繞過結構問題、直接改善行為。結果發(fā)現(xiàn)，即使PV神經(jīng)元被有效激活，γ2f/f小鼠在聲音恐懼消退學習及其記憶提取方面仍無改善，表現(xiàn)與未處理的突變小鼠相同。

綜上，出生早期GABA信號缺失造成的PV神經(jīng)元髓鞘異常具有長期性和不可逆性，即便成年后增強其活性，也無法修復結構或挽救相關認知功能。

圖四 早期OPC-GABA信號缺失特異性損害成年gamma振蕩與恐懼消退

mPFC中的gamma振蕩依賴PV中間神經(jīng)元維持興奮-抑制平衡，對恐懼消退等高級認知功能至關重要。

作者在自由活動小鼠中記錄局部場電位發(fā)現(xiàn)：γ2f/f小鼠在曠場測試中theta和gamma振蕩及行為均正常；但在恐懼消退記憶提取階段，其gamma振蕩功率顯著降低，且伴隨消退學習缺陷。這表明，出生后早期OPC缺失GABA輸入導致PV神經(jīng)元髓鞘結構異常，雖不影響基礎神經(jīng)活動或探索行為，卻特異性損害高階認知任務所需的神經(jīng)同步，揭示了發(fā)育早期神經(jīng)-膠質相互作用對成年腦功能的持久影響。

總結

本研究揭示，出生后早期中間神經(jīng)元與OPC之間的GABA能通訊是PV神經(jīng)元正常髓鞘化和mPFC認知功能成熟的關鍵。這一短暫窗口期的干擾可導致不可逆的髓鞘結構異常與行為缺陷，凸顯了早期神經(jīng)-膠質互作在精神疾病起源中的重要作用，也為理解疾病機制和開發(fā)預防性干預策略提供了新方向。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41467-025-66309-3

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