澳大利亞新南威爾士大學(xué)的研究人員揭示，所謂的“垃圾DNA”含有強(qiáng)大的開(kāi)關(guān)，幫助控制與阿爾茨海默病相關(guān)的腦細(xì)胞。通過(guò)實(shí)驗(yàn)測(cè)試近1000個(gè)人類星形膠質(zhì)細(xì)胞中的DNA交換，科學(xué)家識(shí)別出約150個(gè)真正影響基因活性的開(kāi)關(guān)——其中許多與已知的阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)基因相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)有助于解釋為何許多與疾病相關(guān)的遺傳變化存在于基因之外。所得數(shù)據(jù)集現(xiàn)已被用來(lái)訓(xùn)練人工智能系統(tǒng)，以更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)基因控制。

當(dāng)人們想象DNA時(shí)，常常會(huì)想象一組基因塑造我們的身體特征，影響行為，并幫助細(xì)胞和器官保持功能。

但基因只占我們基因密碼中的一小部分。大約只有2%的DNA含有我們約2萬(wàn)個(gè)基因。其余98%早已被標(biāo)記為非編碼基因組，或稱所謂的“垃圾”DNA。這大部分包括許多決定基因何時(shí)開(kāi)啟及其作用強(qiáng)度的控制開(kāi)關(guān)。

大腦中的星形膠質(zhì)細(xì)胞和隱藏的DNA開(kāi)關(guān)

悉尼新南威爾士大學(xué)的研究人員現(xiàn)已確定了有助于調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞的DNA開(kāi)關(guān)。星形膠質(zhì)細(xì)胞是支持神經(jīng)元的腦細(xì)胞，已知它們與阿爾茨海默病有關(guān)。

在12月18日發(fā)表在《自然神經(jīng)科學(xué)》雜志上的研究中，UNSW生物技術(shù)與生物分子科學(xué)學(xué)院的一個(gè)團(tuán)隊(duì)報(bào)告稱，他們?cè)趯?shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的人類星形膠質(zhì)細(xì)胞中測(cè)試了近1000個(gè)可能的開(kāi)關(guān)。這些開(kāi)關(guān)是稱為增強(qiáng)子的DNA鏈。增強(qiáng)子可能遠(yuǎn)離其影響的基因，有時(shí)被數(shù)十萬(wàn)個(gè)DNA字母隔開(kāi)，這使得研究變得困難。

同時(shí)測(cè)試近1000種增強(qiáng)劑

為了解決這個(gè)問(wèn)題，研究人員將CRISPRi與單細(xì)胞RNA測(cè)序結(jié)合起來(lái)。CRISPRi是一種可以在不切割DNA的情況下關(guān)閉小段DNA的方法。單細(xì)胞RNA測(cè)序測(cè)量單個(gè)細(xì)胞中的基因活性。這些工具共同使團(tuán)隊(duì)能夠在一次大規(guī)模測(cè)試中分析近1000種增強(qiáng)劑的效果。

“我們用CRISPRi關(guān)閉了星形膠質(zhì)細(xì)胞中的潛在增強(qiáng)子，以觀察它是否改變了基因表達(dá)，”首席作者Nicole Green博士說(shuō)。

“如果真的有，那我們就知道找到了功能增強(qiáng)子，就能弄清它控制的是哪一個(gè)基因——或多個(gè)基因。這正是我們測(cè)試的大約150種潛在增強(qiáng)劑的情況。值得注意的是，這些功能增強(qiáng)劑中有很大一部分控制了與阿爾茨海默病相關(guān)的基因?！?/p>

將候選名單從1000個(gè)縮減到約150個(gè)確認(rèn)開(kāi)關(guān)，大大減少了在非編碼基因組中尋找與阿爾茨海默病相關(guān)的遺傳線索的范圍。

“這些發(fā)現(xiàn)表明，需要在其他腦細(xì)胞類型中開(kāi)展類似研究，以突出非編碼DNA中功能增強(qiáng)子的存在?！?/p>

為什么“介于中間”的DNA對(duì)許多疾病如此重要

負(fù)責(zé)該研究的伊琳娜·沃伊尼亞古教授表示，這些結(jié)果也為解讀其他遺傳學(xué)研究提供了有用的參考。團(tuán)隊(duì)的研究成果創(chuàng)建了一個(gè)DNA區(qū)域目錄，有助于解釋尋找疾病相關(guān)遺傳變化研究的結(jié)果。

“當(dāng)研究人員尋找能解釋高血壓、糖尿病以及阿爾茨海默病等精神和神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ。┑倪z傳變化時(shí)，我們往往看到的變化不是基因本身，而是介于兩者之間，”她說(shuō)。

她的團(tuán)隊(duì)直接測(cè)試了人類星形膠質(zhì)細(xì)胞中的“介于中間”的拉伸，展示了哪些增強(qiáng)子真正控制關(guān)鍵的大腦基因。

“我們還沒(méi)談到治療。但除非你先理解了接線圖，否則無(wú)法開(kāi)發(fā)它們。這正是我們對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞基因控制回路的更深入了解?！?/p>

從基因切換到人工智能預(yù)測(cè)模型

在實(shí)驗(yàn)室里進(jìn)行近千項(xiàng)增強(qiáng)劑測(cè)試耗費(fèi)了極大努力。研究人員表示，這是首次在腦細(xì)胞中進(jìn)行如此規(guī)模的CRISPRi增強(qiáng)子篩選?；A(chǔ)工作完成后，數(shù)據(jù)集還可以用來(lái)訓(xùn)練計(jì)算機(jī)模型，預(yù)測(cè)哪些疑似增強(qiáng)子是真正的基因開(kāi)關(guān)，從而可能節(jié)省多年的實(shí)驗(yàn)室工作。