【導(dǎo)讀】攜帶 TP53 基因異常的子宮內(nèi)膜癌由于缺乏可成藥靶點，給治療帶來了重大挑戰(zhàn)。

近日，福建省婦幼保健院研究人員在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“EIF1AX Nucleolar Condensates Enhance Susceptibilities for the Management of Endometrial Cancer”，初步研究結(jié)果表明，子宮內(nèi)膜癌中 EIF1AX 的異常亞細(xì)胞定位與不良預(yù)后顯著相關(guān)。在本研究中，采用化合物庫篩選可誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中 EIF1AX 核定位的治療劑，隨后通過 CRISPR 庫篩選來鑒定抗衰老化合物。結(jié)果表明，2,5-MeC 和達(dá)西諾司他聯(lián)合使用能有效抑制腫瘤生長。此外，RNA 測序和抗體陣列分析顯示，2，5-MeC 和達(dá)西諾司他的合成致死性是通過激活 JNK/MAPK 信號通路介導(dǎo)的。總之，這些發(fā)現(xiàn)為 TP53 異常的子宮內(nèi)膜癌提供了一種新的治療策略。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202504238

TP53突變型子宮內(nèi)膜癌：現(xiàn)有治療局限與新策略之需

01

子宮內(nèi)膜癌（EC）是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤。盡管臨床研究表明，化療聯(lián)合貝伐珠單抗（一種抗 VEGF 抗體）對 TP53 突變型子宮內(nèi)膜癌有益，但治療效果仍不理想。此外，阿達(dá)沃塞替尼是一種 G2/M 檢查點激酶 WEE1 抑制劑，已知可促進(jìn) TP53 缺陷細(xì)胞凋亡，但在初步試驗中顯示出的益處有限。鑒于 TP53 通常被認(rèn)為難以成藥，開發(fā)新的治療策略是必要且緊迫的。

EIF1AX 核仁易位促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌的衰老誘導(dǎo)

02

為了進(jìn)一步探究由 EIF1AX 核仁易位誘導(dǎo)的衰老是否可逆，研究人員設(shè)計了一個 EIF1AX 降解系統(tǒng)。EIF1AX-WT 組和 EIF1AX-NLS+ASV 組之間的差異表達(dá)基因與細(xì)胞周期和衰老無關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明，由 EIF1AX 核仁易位驅(qū)動的衰老是可逆的，突顯了其作為抗衰老治療靶點的潛力。

2,5-甲基色胺（2,5-MeC）和達(dá)西諾司他（Dacinostat）在體內(nèi)協(xié)同抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖

03

為了評估 2,5-MeC 和達(dá)西諾司他（dacinostat）在體內(nèi)的抗腫瘤效果，研究人員使用 HEC-1A 和 RL95-2 細(xì)胞建立了異種移植模型。2，5-MeC 處理組中 SA-β-gal 陽性細(xì)胞的數(shù)量高于 DMSO 組，但腫瘤體積無差異。2，5-MeC 與達(dá)西諾司他聯(lián)合使用能有效促進(jìn)細(xì)胞衰老并縮小腫瘤體積。此外，聯(lián)合治療未導(dǎo)致體重減輕或器官損傷，表明其安全性良好。

為了進(jìn)一步在體內(nèi)驗證 2,5-MeC 和達(dá)西諾司他之間的協(xié)同作用，研究人員使用了子宮內(nèi)膜癌（EC）患者來源的異種移植（PDX）小鼠模型以及 Trp53KO 體細(xì)胞 EC 模型。在這些模型中，單獨使用 2,5-MeC 或達(dá)西諾司他治療僅使腫瘤體積略有縮小，而聯(lián)合治療則顯著降低了腫瘤負(fù)荷。這些發(fā)現(xiàn)表明，2,5-MeC 和達(dá)西諾司他的聯(lián)合用藥是治療子宮內(nèi)膜癌的一種很有前景的治療策略。

EIF1AX 核仁易位促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞衰老

結(jié)論

02

總之，這些發(fā)現(xiàn)拓展了研究人員對核仁生物學(xué)及其在癌癥治療中的潛力的理解。特別是，研究人員確定了 EIF1AX 促進(jìn)細(xì)胞衰老的一種新機(jī)制，并為在合成致死策略中靶向異常蛋白質(zhì)定位提供了治療依據(jù)。未來的研究應(yīng)側(cè)重于優(yōu)化這種聯(lián)合療法，并評估其臨床療效，尤其是對于治療選擇有限的子宮內(nèi)膜癌患者。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202504238

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