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《自然·醫(yī)學(xué)》盤點了十一大正在進行中的重磅臨床試驗，覆蓋腫瘤、罕見病、傳染病等多個領(lǐng)域，它們有望在2026年重塑人類醫(yī)學(xué)新格局。

撰文：凌駿

“它們將在2026年重塑人類醫(yī)學(xué)”。

當(dāng)?shù)貢r間12月15日，國際頂級期刊《自然·醫(yī)學(xué)》（

Nature Medicine

它們均由《自然·醫(yī)學(xué)》邀請頂尖研究人員提名，覆蓋傳染病防治、癌癥和罕見病治療等領(lǐng)域，既聚焦當(dāng)下的醫(yī)學(xué)前沿?zé)狳c，又瞄準(zhǔn)那些長期困擾人類的疾病，有望在不久的將來應(yīng)用于臨床，改寫人類醫(yī)學(xué)。

11項重大臨床試驗分別為（簡略版）：

1.新型結(jié)核病疫苗的百年破局

2.讓艾滋病患者無需每日服藥

3.長新冠患者的循證治療方案

4.一款疫苗預(yù)防兩種致死疾病

5.降脂和抗炎聯(lián)合治療對抗心臟病

6.口服藥挑戰(zhàn)“癌中之王”

7.mRNA技術(shù)治療重癥肌無力

8.基因療法治愈罕見病

9.幾乎針對所有乳腺癌的免疫療法

10.把患者自己的干細胞輸入大腦

11. 脂蛋白（a）新療法

以下為11大臨床試驗的詳細內(nèi)容：

新型結(jié)核病疫苗的百年破局

結(jié)核病是全球重大的公共衛(wèi)生問題，相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2023年約有1080萬人罹患結(jié)核病，約125萬人死亡。然而，目前的卡介苗僅在幼兒中效果良好，保護作用隨年齡增長迅速減弱，對青少年和成人保護力有限。

M72/AS01E是一款新型結(jié)核病疫苗，IIb期臨床試驗顯示，在成人潛伏性結(jié)核感染中，它將進展為結(jié)核病的風(fēng)險降低了約50%。目前，M72/AS01E的III期臨床試驗正在南非、肯尼亞等7國60個中心推進，已完成2萬余名患者招募。

若III期試驗成功，它將成為百年來全球首款為青少年和成人預(yù)防肺結(jié)核的疫苗，對全球結(jié)核病防控戰(zhàn)略產(chǎn)生革命性影響。

讓艾滋病患者無需每日服藥

抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法問世后，艾滋病已不再是一種“絕癥”，患者的壽命甚至可接近常人，不具備傳染性（U=U）。但目前的艾滋病藥物仍無法徹底清除體內(nèi)的病毒儲存庫，停藥時，患者幾乎一定會復(fù)發(fā)。

RIO試驗測試了兩種新型長效廣譜中和抗體（3BNC117-LS和10-1074-LS）的潛力，前期研究顯示，治療5個月后，有75%的患者仍無需重啟抗HIV藥物治療，有些人甚至停藥了近兩年。

目前該研究仍在持續(xù)推進中，最終目標(biāo)是讓患者不再需要每日服用抗HIV藥物，得到長期緩解，甚至是實現(xiàn)艾滋病的功能性治愈。

為長新冠患者提供循證治療方案

長新冠（long covid）的癥狀多樣，可累及多系統(tǒng)、器官，但發(fā)生機制不明且仍缺乏有效療法。

倫敦大學(xué)學(xué)院醫(yī)院等機構(gòu)的研究者發(fā)現(xiàn)，長新冠患者的微小血管存在問題，導(dǎo)致了微循環(huán)障礙和持續(xù)的炎癥，因此，他們在試驗中測試了可能減輕炎癥或改善血液循環(huán)的藥物，包括抗凝藥和抗炎藥，旨在改善患者長期疲勞等的癥狀。

目前，這項研究已經(jīng)完成并提交了手稿，結(jié)果預(yù)計將在2026年正式發(fā)布，有望首次為長新冠患者提供高級別循證治療方案。

一款疫苗，預(yù)防兩種高致死疾病

拉沙熱是一種急性病毒性出血性疾病，由拉沙病毒引起，主要通過動物或人際傳播，每年約造成10萬至30萬人感染、5000人死亡，嚴重程度與埃博拉病毒相似，死亡率極高，但缺乏有效療法。

LASSARAB是一款研發(fā)之中的拉沙熱疫苗，其設(shè)計極為巧妙，研究人員將編碼拉沙病毒表面關(guān)鍵蛋白的基因，插入到經(jīng)過減毒處理的狂犬病病毒載體中，有望同時預(yù)防拉沙熱和狂犬病。2024年的一項動物實驗顯示，接受兩劑疫苗的動物，隨后接觸致死劑量的拉沙病毒，最終全部存活了下來。

目前，LASSARAB已正式啟動I期臨床試驗，早期數(shù)據(jù)顯示其耐受性良好，免疫反應(yīng)強烈，預(yù)計將在2026年5月完成所有患者的數(shù)據(jù)收集。

雙管齊下，對抗心臟病的新時代

相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全球每年約有2000萬人死于心血管疾病。有研究表明，“殘余炎癥風(fēng)險”是獨立于膽固醇的心血管事件風(fēng)險因素，而靶向抑制白細胞介素-6（IL-6）能從源頭抑制全身性炎癥反應(yīng)，Ziltivekimab也應(yīng)運而生。

Ziltivekimab是一種IL-6單克隆抗體，目前正在全球同步進行3項試驗，包括關(guān)鍵的ZEUS III期臨床，旨在測試其能否降低已接受過標(biāo)準(zhǔn)治療，患有動脈粥樣硬化、慢性腎病等人群的心血管事件發(fā)生率，共計約6300名患者入組，預(yù)計于2026年底完成。

Ziltivekimab的問世，標(biāo)志著心血管疾病的防治不再單純以“降脂為核心”。未來，篩查方式或也不再是只局限于“低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C)”，還需要考慮炎癥生物標(biāo)志物“高敏C反應(yīng)蛋白”，降脂和抗炎聯(lián)合治療的新時代正在到來。

口服藥挑戰(zhàn)癌中之王

胰腺癌被稱為癌中之王，預(yù)后極差。目前，轉(zhuǎn)移性胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療是多藥化療，效果有限且有相當(dāng)?shù)亩靖弊饔?。但學(xué)界發(fā)現(xiàn)，近95%的胰腺癌患者存在KRAS基因突變，這為靶向治療開辟了新的方向。

RMC-6236是一種新型的廣譜RAS抑制劑，針對最常見的KRAS突變——G12D、G12R和G12V三種亞型，覆蓋約80%的突變患者。同時，RMC-6236只需要口服，副作用可控。

目前，RMC-6236的全球III期臨床試驗正在進行之中，460名患者一半接受標(biāo)準(zhǔn)化療，一半接受新藥治療，以無進展生存期和總生存期為雙重終點，預(yù)計結(jié)果將在2026年公布。一旦成功，它將為絕大多數(shù)晚期胰腺癌患者帶來前所未有的靶向治療選擇，是胰腺癌治療領(lǐng)域跨時代的革新。

用mRNA技術(shù)治療重癥肌無力

重癥肌無力是一種慢性自身免疫性疾病，它會干擾神經(jīng)和肌肉間的連接，導(dǎo)致無力和疲勞。目前的免疫療法起效快，副作用可控，但需要持續(xù)給藥才能控制癥狀。

為此，Descartes-08療法創(chuàng)新性地采用了“ mRNA嵌合抗原受體T細胞（mRNA CAR-T）”技術(shù)。相比傳統(tǒng)的CAR-T療法，它無需將CAR基因“永久性”地插入T細胞基因組，而是通過mRNA技術(shù)讓T細胞“臨時”獲得靶向殺傷能力，能降低細胞因子釋放綜合征等的風(fēng)險。

2b期臨床試驗顯示，約57%的患者在6個月時達到“最低癥狀表達狀態(tài)”。目前，Descartes-08已被美國FDA授予孤兒藥資格和再生醫(yī)學(xué)先進療法（RMAT），III期試驗正在推進之中。

若Descartes-08取得成功，長期來看，其意義不僅局限于重癥肌無力，還可能擴展到其他自身免疫性疾病，如狼瘡或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等，標(biāo)志著自免疾病治療邁向持久、精準(zhǔn)免疫的新時代。

天價基因療法治愈罕見病

慢性肉芽腫病是一種罕見的遺傳性免疫疾病，患者的免疫系統(tǒng)無法有效對抗特定的細菌和真菌，導(dǎo)致反復(fù)發(fā)作且嚴重的感染和炎癥并發(fā)癥，平均預(yù)期壽命僅約40歲。

對此，學(xué)界試圖用基因編輯技術(shù)破局，新一代“先導(dǎo)編輯（Prime）”技術(shù)進入研究人員視野。Prime無需斷裂DNA雙鏈即可完成基因編輯，試驗中，團隊用該技術(shù)在體外糾正了患者造血干細胞的基因缺陷，再回輸給患者。結(jié)果顯示，兩名患者幾乎達到了功能性治愈，中性粒細胞活性恢復(fù)正常。

值得一提的是，基因編輯本身價格高昂，慢性肉芽腫病又極為罕見，導(dǎo)致商業(yè)化嚴重受限。目前，企業(yè)正在積極和監(jiān)管部門溝通，或?qū)⒃僖淮螢椤疤靸r療法”實現(xiàn)患者可及，提供可參考的模板。

幾乎針對所有乳腺癌的免疫療法

盡管乳腺癌治療已取得長足進步，但轉(zhuǎn)移性乳腺癌仍是一大難題，只有一部分患者能從當(dāng)前的免疫療法或靶向治療中長期獲益。

Bria-IMT是一種新型的細胞免疫療法，用于多線治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，已在II期試驗中取得積極結(jié)果，關(guān)鍵性III期臨床正在約40個中心開展，進一步評估Bria-IMT聯(lián)合免疫檢查點抑制劑，是否比目前的常規(guī)療法更有效。

Bria-IMT的亮眼之處還在于，它幾乎可針對所有的乳腺癌亞型患者。目前，Bria-IMT已獲得美國FDA的 “快速通道”資格，III期臨床的中期分析結(jié)果預(yù)計將在2026年上半年出爐，若數(shù)據(jù)積極，有望支持該療法獲得完全批準(zhǔn)。

把患者自己的干細胞輸入大腦

NEST試驗是一項充滿想象力的人體臨床研究，旨在探索患者自身骨髓的干細胞，是否有助于改善神經(jīng)功能。試驗中，研究人員先將干細胞分離，再通過靜脈輸注和經(jīng)鼻滴注的方式重新引入體內(nèi)，使其抵達大腦并促進修復(fù)。

這項研究源于臨床中不經(jīng)意的發(fā)現(xiàn)，醫(yī)生在用干細胞治療眼病時，意外觀察到患者的神經(jīng)癥狀也得到改善，甚至有癱瘓者恢復(fù)了一定的運動功能。隨后，在啟動NEST研究的9年里，約200名患者中不少人幾周內(nèi)就出現(xiàn)語言、運動等能力的改善。

研究人員表示，雖然這不是一種治愈方法，但對漸凍癥、阿爾茨海默病、帕金森病、創(chuàng)傷性腦損傷等病癥的效果明顯，能提升患者的生活質(zhì)量。目前，進一步的研究工作正在推進之中，有望開啟再生醫(yī)學(xué)治療神經(jīng)疾病的新大門。

14億人可能需要用到的藥物

全球范圍內(nèi)，多達14億人的血液中有一種名為脂蛋白（a）【Lp(a)】的微小顆粒含量過高，這會極大增加心腦血管疾病，如心梗、中風(fēng)等事件和全因死亡的風(fēng)險，然而尚未有任何藥物可以用于控制Lp(a)水平。

Pelacarsen是一種反義寡核苷酸（ASO）藥物，能通過基因沉默效應(yīng)，阻止“壞基因”表達，有效降低Lp(a)水平。前期研究結(jié)果顯示，每周一次注射，半年后患者Lp(a)降低了約80%。

然而，Lp(a)的下降能否轉(zhuǎn)化為心血管獲益還需更多研究。目前，Pelacarsen的首個大型心血管結(jié)局試驗正在推進中，以評估Pelacarsen是否真正降低了中風(fēng)、心臟病發(fā)作和死亡風(fēng)險，試驗已完成7000名患者招募，預(yù)計將于2026年公布結(jié)果。

一旦效果被最終證實，Lp(a)或?qū)⒀杆俪蔀橹委煱悬c，改寫全球相關(guān)指南和臨床實踐，并開啟心血管疾病管理的新時代。

本文來源丨醫(yī)學(xué)界

責(zé)任編輯丨蕾蕾

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