編者按：近年來，寡核苷酸藥物在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療領域取得了諸多突破。這類療法可通過直接調(diào)節(jié)mRNA水平而非蛋白功能，實現(xiàn)對疾病分子機制的有效干預。當下全球范圍內(nèi)有數(shù)十款寡核苷酸療法正在針對神經(jīng)系統(tǒng)疾病進行臨床開發(fā)。2025年以來，這一領域迎來一系列新進展，為諸多患者帶來了新的希望。為滿足全球合作伙伴日益增長的研發(fā)需求，藥明康德化學業(yè)務旗下專注于寡核苷酸、多肽及相關(guān)化學偶聯(lián)藥物的WuXi TIDES圍繞寡核苷酸療法，建立了化合物合成、工藝開發(fā)及生產(chǎn)的一站式服務平臺，覆蓋從藥物發(fā)現(xiàn)、CMC開發(fā)，到商業(yè)化生產(chǎn)的全生命周期，助力合作伙伴的創(chuàng)新構(gòu)想更好地造福全球病患。

寡核苷酸類藥物憑借其直接調(diào)控基因表達的獨特機制，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療領域展現(xiàn)出潛力，近年來受到廣泛關(guān)注。迄今為止，美國FDA已批準多款寡核苷酸藥物用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療，適應癥涉及轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病、脊髓性肌萎縮癥（SMA）和肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）等，這些新藥的獲批顯著改善了眾多患者的生活質(zhì)量。

與此同時，全球范圍內(nèi)還有數(shù)十款寡核苷酸療法正在臨床階段探索治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛力，主要包括小干擾RNA（siRNA）療法和反義寡核苷酸（ASO）療法，靶點涵蓋TTR、SMN2、FUS、C5、CEP290、UBE3A-ATS、SCN1A、SCN2A、GFAP、HTT、APP等等，適應癥涉及SMA、ALS、亞歷山大病、天使綜合征、Dravet綜合征、重癥肌無力、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默病、腦淀粉樣血管病、帕金森病、多系統(tǒng)萎縮等等。

2025年以來，這一領域諸多在研新藥管線公布新的臨床進展。以下列舉部分新藥進展：

12月，Ionis Pharmaceuticals宣布，美國FDA已授予其在研ASO療法zilganersen（ION373）突破性療法認定，用于治療罕見神經(jīng)系統(tǒng)疾病亞歷山大病（AxD）。這次授予主要是基于該療法在關(guān)鍵性研究取得的積極主要結(jié)果。Ionis計劃于2026年第一季度提交新藥申請。Zilganersen旨在阻止由于神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白（

GFAP

Ionis公司另一款在研ASO療法ION582也于今年9月獲FDA授予突破性療法認定，用于治療天使綜合征。今年早些時候，Ionis已啟動ION582的全球3期關(guān)鍵性REVEAL研究，計劃納入攜帶母源

UBE3A

10月，渤健（Biogen）與Stoke Therapeutics公司共同宣布了針對Dravet綜合征的在研ASO藥物zorevunersen的最新研究進展。Dravet綜合征是一種嚴重且進展性的遺傳性癲癇。該藥物旨在通過增強SCN1A基因非突變（野生型）拷貝的功能，提升腦細胞中NaV1.1蛋白的表達，從而針對Dravet綜合征的根本病因發(fā)揮作用。最新公布的兩年分析數(shù)據(jù)顯示，接受zorevunersen治療的Dravet綜合征患者在認知和行為方面持續(xù)改善，這與一項同樣為期兩年的自然病史研究中患者幾乎無改善的結(jié)果形成鮮明對比。在為期三年的OLE研究中，臨床醫(yī)生和護理人員分別報告了95%（n=19）的患者整體臨床狀況得到改善。目前，zorevunersen正處于3期EMPEROR關(guān)鍵性臨床試驗階段。

8月，再生元（Regeneron Pharmaceuticals）宣布，其與Alnylam Pharmaceuticals聯(lián)合開發(fā)的補體C5靶向siRNA療法cemdisiran，在用以治療成人全身性重癥肌無力的NIMBLE臨床3期試驗中達到了主要和關(guān)鍵次要終點。再生元計劃在與FDA溝通后，于2026年第一季度提交cemdisiran單藥的監(jiān)管申請。分析顯示，每三個月皮下注射一次的cemdisiran單藥顯示出平均74%的補體活性抑制率。而cemdisiran與C5抗體pozelimab的聯(lián)合療法則達成接近99%的補體活性抑制。

7月，Ultragenyx公司宣布，其在研ASO療法GTX-102（apazunersen）獲得FDA授予突破性療法認定，用于治療天使綜合征。該認定主要基于一項1/2期臨床試驗的積極結(jié)果：攜帶母源

UBE3A

7月，Alnylam Pharmaceuticals在研的阿爾茨海默病研究性siRNA療法mivelsiran正在進行的1期研究的多劑量結(jié)果公布。Mivelsiran通過靶向編碼β淀粉樣蛋白前體（APP）的mRNA，降低APP水平，從而減少所有類型β淀粉樣蛋白（Aβ）的產(chǎn)生。此前于1期臨床試驗中，每6個月注射一次該產(chǎn)品持續(xù)降低受試者腦脊液中的APP蛋白水平，在12個月時可將蛋白水平平均降低73.3%。本次公布的結(jié)果顯示，單次和多次劑量的mivelsiran總體耐受性良好，并持續(xù)顯示出強效、持久、劑量依賴性的腦脊液可溶性APP降低。這些結(jié)果支持在阿爾茨海默病或腦淀粉樣血管病患者中對mivelsiran進行進一步評估。

除了mivelsiran，2025年還有其它針對阿爾茨海默病的寡核苷酸療法迎新進展，比如靶向微管相關(guān)蛋白Tau（

MAPT

6月，渤?。˙iogen）公布了其在研ASO療法salanersen（BIIB115/ION306）用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的一項1期臨床試驗的積極結(jié)果。該藥物與渤健已獲批的ASO療法Spinraza（nusinersen）具有相同的作用機制，但在設計上追求更高效力，并有望實現(xiàn)每年僅需一次給藥。在此次中期分析中，研究對象為一組既往接受過基因治療但臨床狀態(tài)仍不理想的SMA患兒。結(jié)果顯示，salanersen表現(xiàn)出良好的耐受性，在基線NfL濃度較高的患者中，治療6個月后平均神經(jīng)退行性標志物神經(jīng)絲輕鏈（NfL）下降幅度達70%，這一效果可持續(xù)維持至一年。該產(chǎn)品目前針對2型脊髓性肌萎縮癥已經(jīng)推進至3期臨床研究階段。

除了上述進展，2025年以來，全球神經(jīng)系統(tǒng)疾病寡核苷酸在研療法管線還迎來其它一系列新進展，此處不再一一列舉。

一體化CRDMO平臺賦能寡核苷酸療法創(chuàng)新

盡管寡核苷酸藥物在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中具有廣闊前景，但其臨床轉(zhuǎn)化仍受限于難以穿越血腦屏障這一難題。由于分子量大且親水性強，寡核苷酸難以通過被動擴散進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）。目前，多數(shù)獲批和在研療法仍依賴鞘內(nèi)或腦室內(nèi)注射將藥物注入腦脊液中。這些方法雖然能夠繞過BBB，但具有侵襲性和潛在的副作用，且給患者接受治療帶來不便。因此，研發(fā)人員正在加快開發(fā)穿越血腦屏障的非侵入性遞送技術(shù)。

比如，一項備受關(guān)注的技術(shù)是基于轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR）介導的靶向遞送系統(tǒng)。TfR在腦血管內(nèi)皮細胞上高度表達，是大腦獲取鐵元素的重要通道。通過將寡核苷酸與可結(jié)合TfR的載體偶聯(lián)，可利用該機制穿越血腦屏障，實現(xiàn)高效靶向遞送。當下，已有利用這一遞送系統(tǒng)的寡核苷酸療法阿爾茨海默病在研管線即將進入臨床開發(fā)階段。再如，脂質(zhì)修飾也被廣泛研究。通過將寡核苷酸與脂肪酸鏈偶聯(lián)，可增強與腦內(nèi)細胞膜的相互作用，提高穿膜能力。

盡管這些偶聯(lián)技術(shù)提高了寡核苷酸藥物CNS遞送的效率，但其復雜的化學合成過程為開發(fā)帶來了重大挑戰(zhàn)。作為醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德化學業(yè)務旗下WuXi TIDES平臺圍繞siRNA、ASO等寡核苷酸療法，建立了化合物合成、工藝開發(fā)及生產(chǎn)的一站式服務平臺，覆蓋從藥物發(fā)現(xiàn)、CMC開發(fā)，到商業(yè)化生產(chǎn)的全生命周期，加速將合作伙伴的創(chuàng)新構(gòu)想轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實，更好地造福全球病患。

比如，WuXi TIDES的寡核苷酸平臺針對性地提供從藥物發(fā)現(xiàn)到商業(yè)化生產(chǎn)的一體化CRDMO服務。藥物發(fā)現(xiàn)階段的合成服務支持高通量庫合成和定制合成，涵蓋多種類型的寡核苷酸及其單體、連接子、配體和偶聯(lián)物，助力合作伙伴快速推進臨床前研究。同時，可無縫銜接到工藝開發(fā)階段，放大到從mmol到mol的任何規(guī)模，充分滿足從臨床前、臨床到商業(yè)化階段的需求。

針對神經(jīng)系統(tǒng)疾病新藥研發(fā)，脂質(zhì)納米顆粒（LNP）載體系統(tǒng)也發(fā)揮著重要作用。在該領域，WuXi TIDES的一體化LNP平臺提供涵蓋脂質(zhì)發(fā)現(xiàn)、制劑和工藝開發(fā)、分析開發(fā)以及不同規(guī)模的生產(chǎn)，可提供具有特定功能脂質(zhì)（如可電離脂質(zhì)和聚乙二醇化脂質(zhì)）以及新型脂質(zhì)的設計、合成和生產(chǎn)服務。該平臺以其穩(wěn)健的可擴展性和可重復性的新型多通道微混合器為特色，生產(chǎn)規(guī)模靈活可控。

展望未來，隨著腦科學基礎研究的進展，以及腦穿梭等創(chuàng)新遞送技術(shù)的涌現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)疾病領域新藥研發(fā)正在快速發(fā)展。未來，藥明康德將繼續(xù)依托其一體化、端到端的CRDMO模式，持續(xù)賦能合作伙伴包括寡核苷酸在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物開發(fā)，加速將科學創(chuàng)新轉(zhuǎn)化為惠及全球患者的突破性療法。

參考資料：

[1]同行致遠 | 穿越血腦屏障，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療迎來新時代 | Bilingual.From https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2650114749&idx=1&sn=bf5da3a8ad4c92efaafbd49dca475a43&chksm=838953dd46f695adbdc98e11710624a76133f8aab205f0c8af991ff0155d66234a1105df2ffb

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