編者按：近年來，基于寡核苷酸的療法通過在肝臟靶向干預膽固醇的合成或代謝，正在為高脂血癥患者帶來新的治療選擇。當前全球范圍內(nèi)有數(shù)十款寡核苷酸療法正在臨床研究階段探索治療高脂血癥，展現(xiàn)出蓬勃的臨床應用前景。值得一提的是，這類療法的快速發(fā)展，背后的關鍵推動力之一是基于N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）的靶向遞送技術。為滿足全球合作伙伴的研發(fā)需求，藥明康德旗下CRDMO平臺WuXi TIDES，圍繞GalNAc分子及偶聯(lián)物建立了一體化服務平臺，覆蓋從藥物發(fā)現(xiàn)、CMC開發(fā)，到商業(yè)化生產(chǎn)的全生命周期，加速將合作伙伴的創(chuàng)新構想轉化為現(xiàn)實，造福全球病患。

高脂血癥通常指血漿中甘油三酯（TG）或總膽固醇（TC）升高，也包括低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C，常被稱為“壞膽固醇”）升高。作為心血管疾病的重要危險因素，高脂血癥的治療一直是醫(yī)藥研發(fā)的重點領域。現(xiàn)有降脂療法已形成多層次的解決方案：從經(jīng)典的他汀類藥物，到選擇性膽固醇吸收抑制劑、貝特類藥物、新型PCSK9抑制劑以及siRNA藥物等，為患者提供了多樣化選擇。然而，現(xiàn)有療法在藥物局限性、患者依從性和可及性等方面仍存在不足，推動著產(chǎn)業(yè)界持續(xù)探索更優(yōu)解決方案。

根據(jù)公開資料，目前全球范圍內(nèi)有近百款在研降脂療法處于積極的臨床研究階段，覆蓋小分子、抗體、寡核苷酸、以及基因編輯療法等多種類型。其中，基于寡核苷酸的降脂療法在近年來備受關注。這類藥物通過在mRNA水平干預與膽固醇代謝相關蛋白的表達，僅需每月或每3~6個月注射一次，便可顯著降低LDL-C水平。此類長效療法不僅有望解決傳統(tǒng)療法中的依從性難題，顯著簡化患者的血脂管理流程，還可靶向他汀類藥物難以干預的信號通路，為患者提供更全面的血脂管理手段。

當前，全球范圍內(nèi)有數(shù)十款寡核苷酸療法正在臨床研究階段探索治療高脂血癥，包括siRNA療法和ASO療法，靶點涉及PCSK9、ANGPTL3、APOC3、ANGPTL4、APOA、Lp(a)等。

2025年以來，針對高脂血癥的寡核苷酸療法迎來諸多新進展：

11月，Arrowhead Pharmaceuticals宣布，美國FDA已靶向

APOC3

11月，Ionis Pharmaceuticals，其在嚴重高甘油三酯血癥患者中開展的CORE和CORE2關鍵性3期研究取得了積極結果。研究顯示，靶向ApoC3基因的ASO療法Tryngolza（olezarsen）在6個月時實現(xiàn)了高達72%經(jīng)安慰劑校正的空腹甘油三酯平均水平顯著降低，且這一降幅在12個月時仍然得以維持。同時，olezarsen還將急性胰腺炎事件風險顯著降低了85%，安全性和耐受性表現(xiàn)良好。這一結果同步發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》（

NEJM

11月，大睿生物（Rona Therapeutics）宣布在美國心臟協(xié)會年會上口頭報告了其長效靶向ApoC3的siRNA藥物RN0361的1期臨床研究結果。首次人體研究顯示，RN0361實現(xiàn)了顯著且持久的ApoC3和甘油三酯降低作用，療效持續(xù)至少六個月。RN0361在劑量依賴性上呈現(xiàn)出顯著的ApoC3與TG抑制作用，持續(xù)至給藥后第180天，最高達到ApoC3降低93%及甘油三酯降低69%。研究人員認為，該產(chǎn)品有望用于預防嚴重高甘油三酯血癥相關的胰腺炎，并降低由動脈粥樣硬化性脂蛋白引起的心血管疾病風險。

9月，瑞博生物宣布在2025年歐洲心臟病學會年會（ESC 2025）上公布多款siRNA療法的最新臨床數(shù)據(jù)。其中，靶向ApoC3的siRNA療法RBD5044針對健康受試者的的1期臨床試驗結果顯示，該產(chǎn)品單次給藥即可實現(xiàn)ApoC3高達84%的顯著抑制，并伴隨甘油三酯水平降低達70%，且在為期6個月的隨訪中，受試者TG水平仍穩(wěn)定維持在基線值50%以下。靶向PCSK9的siRNA藥物RBD7022針對健康志愿者和高膽固醇血癥患者的1期數(shù)據(jù)顯示，以PCSK9水平作為靶點標志物，在接受或未接受他汀治療的患者中加用RBD7022，最大降幅均可達75%，并在6個月隨訪時仍維持這一抑制水平。

再如，3月，禮來宣布其靶向脂蛋白(a)（Lp(a)）的siRNA療法lepodisiran的2期ALPACA研究取得積極結果。在該研究中，lepodisiran在最高劑量（400mg）下，使Lp(a)水平在治療后60至180天期間平均降低93.9%，達到主要終點，其中一些患者的降低時間持續(xù)近1.5年。該研究結果同步發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》（

NEJM

同樣在3月，安進（Amgen）在

JAMA Cardiology

除了上述進展，2025年以來，全球針對高脂血癥的寡核苷酸研發(fā)管線還迎來其它一系列新進展，此處不再一一列舉。

一體化CRDMO平臺賦能寡核苷酸療法創(chuàng)新

值得一提的是，近年來寡核苷酸療法的快速發(fā)展，離不開遞送技術的發(fā)展。目前在研的寡核苷酸降脂療法中，大多采用GalNAc偶聯(lián)技術。這是由于，降脂療法靶蛋白如Lp(a)、ANGPTL3均是由肝臟合成或分泌的蛋白。GalNAc偶聯(lián)技術因其肝臟靶向性，成為肝臟靶向寡核苷酸藥物的主流遞送策略。

自問世以來，GalNAc偶聯(lián)技術不斷迭代升級，無論是在化學修飾方式還是多價分子的設計合成方面，均取得顯著進展。由于ASGPR對GalNAc的親和力與其配體數(shù)目密切相關，研究人員廣泛探索并開發(fā)了多種三價、四價GalNAc簇（cluster）及其在寡核苷酸上的偶聯(lián)策略，以提高遞送效率。

隨著技術不斷成熟，GalNAc偶聯(lián)藥物的合成與工藝開發(fā)日益復雜。藥明康德化學業(yè)務旗下WuXi TIDES團隊在合成GalNAc分子方面擁有豐富經(jīng)驗，已合成100多種GalNAc分子及其衍生物，包括單-GalNAc、三-GalNAc、四-GalNAc、GalNAc酰胺、GalNAc PFP酯、GalNAc N3和GalNAc-PEG偶聯(lián)物等。借助全面的平臺能力，WuXi TIDES能夠提供GalNAc定制合成、工藝開發(fā)和生產(chǎn)一體化服務，支持從藥物發(fā)現(xiàn)到臨床開發(fā)再到商業(yè)化生產(chǎn)。

展望未來，藥明康德將持續(xù)基于其一體化CRDMO平臺，助力合作伙伴加快將科學創(chuàng)新轉化為新藥、好藥，造福全球病患。

參考資料：

[1]同行致遠 | 一次給藥，持久降低膽固醇！全球高血脂患者離“用藥革命”還有多遠？| Bilingual.From https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2650113357&idx=1&sn=39a7e322a04fb85cd4069cb4ad1909be&chksm=838d9f555b7c58f8bec2ab3c5faea45bce71f015f22e76f58bf645880373eff154fd13a9190f

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