撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

阿爾茨海默病（AD）是最常見的神經(jīng)退行性疾病，其病理特征是大腦中細(xì)胞外的 β-淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊的積累以及細(xì)胞內(nèi)的磷酸化 tau 蛋白纏結(jié)的形成，同時伴有突觸功能障礙和神經(jīng)炎癥。臨床上，阿爾茨海默病最重要的表現(xiàn)是進(jìn)行性認(rèn)知能力下降。盡管在阿爾茨海默病的早期診斷和治療方面付出了巨大努力，但目前臨床上可用的疾病修正療法仍寥寥無幾。

目前，人們已認(rèn)識到慢性神經(jīng)炎癥是阿爾茨海默病的一個主要組成部分，在 β-淀粉樣蛋白斑塊周圍經(jīng)常能觀察到活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。最近，調(diào)控這些神經(jīng)炎癥通路被認(rèn)為是一種很有前景的阿爾茨海默病治療策略。

在能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥的因素中，飲食是一種易于實施的干預(yù)手段。例如，黑米飲食（black rice diet，BRD）富含不飽和游離脂肪酸，被認(rèn)為能對抗衰老過程中的神經(jīng)退行。同樣，從魚類和植物中增加 ω-3 脂肪酸和類胡蘿卜素的攝入量與改善大腦功能和延緩認(rèn)知能力下降有關(guān)。還有研究證據(jù)顯示，來自魚油和黑米飲食的不飽和脂肪酸能夠協(xié)同作用，并且呈劑量依賴性地增強(qiáng)認(rèn)知健康老年人的工作記憶，似乎還能降低患阿爾茨海默病風(fēng)險。但飲食中的脂肪酸是否以及如何在阿爾茨海默病中發(fā)揮治療作用，目前仍不得而知。

2025 年 12 月 19 日，華中農(nóng)業(yè)大學(xué)張啟發(fā)院士院士聯(lián)合華中科技大學(xué)魯友明教授團(tuán)隊，在Nature Aging期刊發(fā)表了題為：Allosteric activation of a cell-type-specific GPR120 inhibits amyloid pathology of Alzheimer’s disease 的研究論文。

該研究首次揭示，黑米中富含的α-亞麻酸（ALA）和11,14-二十碳二烯酸（EDA）通過細(xì)胞類型特異性GPR120的別構(gòu)激活（allosteric activation），抑制阿爾茨海默病小鼠模型的淀粉樣蛋白病理，改善大腦認(rèn)知功能，并延長其壽命，為阿爾茨海默病的精準(zhǔn)靶向治療藥物開發(fā)提供了新見解。

黑米飲食（black rice diet，BRD）富含不飽和脂肪酸，被認(rèn)為對衰老過程中的神經(jīng)退行性疾病有益。

在在這項最新研究中，研究團(tuán)隊在兩種常用的阿爾茨海默病小鼠模型——APP/PS1 模型和 5×FAD 模型中進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，黑米飲食能夠顯著有效防止這兩種阿爾茨海默病小鼠模型的學(xué)習(xí)和記憶能力下降。

富含 ALA 和 EDA 的黑米飲食可改善阿爾茨海默病小鼠的認(rèn)知功能

研究團(tuán)隊進(jìn)一步確定了α-亞麻酸（ALA）和11,14-二十碳二烯酸（EDA）這兩種在黑米飲食中富含的必需不飽和脂肪酸，是減少淀粉樣蛋白病理并使認(rèn)知表現(xiàn)恢復(fù)至野生型小鼠水平的關(guān)鍵介質(zhì)。ALA 和 EDA 通過別構(gòu)激活斑塊相關(guān)巨噬細(xì)胞和活化小膠質(zhì)細(xì)胞中 G 蛋白偶聯(lián)受體 120（GPR120），減輕阿爾茨海默病小鼠的淀粉樣蛋白病理，恢復(fù)認(rèn)知能力并延長壽命。

結(jié)合分子動力學(xué)模擬和藥理學(xué)研究，研究團(tuán)隊解析了 ALA 和 EDA 與 GPR120 結(jié)合的結(jié)構(gòu)模式，具體來說，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了 EDA 與 GPR120 的別構(gòu)位點結(jié)合，并顯著增強(qiáng)了 ALA 的結(jié)合親和力。這種別構(gòu)效應(yīng)促進(jìn)了 GPR120 與下游抑制性 G 蛋白 α 亞基-1（Gαi1）的相互作用。

此外，ALA 與 EDA 的聯(lián)合使用協(xié)同激活了非經(jīng)典的 Gαi1-AKT 和 AKT-mTORC1 信號通路。為了確定細(xì)胞類型特異性功能，研究團(tuán)隊構(gòu)建了在淀粉樣斑塊相關(guān)巨噬細(xì)胞和活化小膠質(zhì)細(xì)胞（PAMA）中條件性敲除 GPR120、Gαi1 或 mTORC1 支架蛋白 Raptor 的小鼠模型。結(jié)果顯示，PAMA 中任何這些蛋白的缺失均完全消除了 ALA 和 EDA 的治療效果，表明 GPR120 - Gαi1 - mTORC1 的激活和功能具有細(xì)胞類型特異性。最后，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，PAMA 中 GPR120 的激活促進(jìn)了 Aβ 聚集體的吞噬和清除，并減輕了 Aβ 斑塊負(fù)荷。

細(xì)胞類型特異性 GPR120 的別構(gòu)激活可恢復(fù)阿爾茨海默病的認(rèn)知能力并延長其壽命

這些發(fā)現(xiàn)揭示了GPR120在大腦中具有細(xì)胞類型特異性功能，為 GPR120 的激活提供了豐富的別構(gòu)機(jī)制，從而為阿爾茨海默病的精準(zhǔn)靶向治療藥物開發(fā)提供了新見解。

需要指出的是，黑米飲食的實際攝入量可能難以達(dá)到治療所需濃度，但這項研究為進(jìn)一步開發(fā)標(biāo)準(zhǔn)化治療劑奠定了基礎(chǔ)。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s43587-025-01028-4