糖尿病腎?。?Diabetic Nephropathy, DN ） 作為 全球范圍內(nèi)導(dǎo)致慢性腎臟病和終末期腎功能不全的 最主要 病因，其 發(fā)生和發(fā)展 受到 遺傳因素影響 。 東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院，國家 腎臟疾病 臨床醫(yī)學(xué)研究中心 劉志紅院士團(tuán)隊(duì) 為 精準(zhǔn)解碼 DN 遺傳易感位點(diǎn) ，組織全國 12 家單位， 成功構(gòu)建了目前全球最大規(guī)模、經(jīng)腎活檢明確診斷為 DN 的精準(zhǔn)表型隊(duì)列 ，并利用 全基因組關(guān)聯(lián)研究 （ GWAS ）分析， 首次繪制了中國漢族人群 DN 患者遺傳圖譜 ；利用多模態(tài)分析，揭示了因果位點(diǎn)的生理學(xué)意義 ，并基于 體內(nèi)外研究解析了 TCN2 基因 突變的致病機(jī)制，研究結(jié)果發(fā)表在 2025 年 7 月 Cell 子刊 - Cell Reports Medicine 上 。

近日，劉志紅院士團(tuán)隊(duì) 在基因組學(xué)與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的 期刊Genome Medicine在線發(fā)表了題為Transcriptome-wide association study revealed novel causal genes of renal-biopsy proven diabetic nephropathy的最新研究成果 ， 通過 開展 DN 全轉(zhuǎn)錄 組關(guān)聯(lián)分析，系統(tǒng)揭示了 新的 DN 致病基因， 為解析 疾病 分子機(jī)制提供 了 新視角， 也 標(biāo)志著 其團(tuán)隊(duì) 在 DN 遺傳機(jī)制研究領(lǐng)域 再次取得 突破性 進(jìn)展。

研究團(tuán)隊(duì) 在前期開展的腎 活檢診斷明確 DN 隊(duì)列 GWAS 分析基礎(chǔ)上，通過 整合 DN 患者腎活檢組織微分離腎小球和腎小管組織的 特異性轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù) ，完成了首個(gè)中國漢族人群大樣本的 DN 全轉(zhuǎn)錄組關(guān)聯(lián)分析（ TWAS ）研究 。研究 共揭示了 17 個(gè)與 DN 發(fā)生 顯著相關(guān)的基因 ，并 通過 構(gòu)建基于 差異 基因 表達(dá)驗(yàn)證、臨床病理指標(biāo)相關(guān)性和功能變異分析 的 多維度 致病基因 篩選 策略 ， 首次 確定了糖原合成酶基因 - GYS1 為 最可能的 致病新基因；通過 整合 人類 和小鼠單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)， 以及體內(nèi)外實(shí)驗(yàn) ， 最終 確認(rèn) 了 GYS1 在 DN 腎臟中的表達(dá)特征，并證實(shí)靶向 GYS1 的干預(yù)策略可緩解 D N 疾病進(jìn)展 。 研究 結(jié)果不僅 為 解析 DN 遺傳致病驅(qū)動(dòng)因素提供了新藍(lán)圖，也為未來個(gè)體化干預(yù)靶點(diǎn)開發(fā)提供了 重要線索。

DN 組織 特異性 TWAS 分析， 揭示 DN 致病 新 基因

與傳統(tǒng) GWAS 不同， TWAS 通過將遺傳變異與基因表達(dá)水平相結(jié)合，能夠 直接定位與疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的功能基因 ，從而顯著提升遺傳信號(hào)的生物學(xué)可解釋性。 研究團(tuán)隊(duì) 整合了 DN 患者微分離 腎小球和腎小管間質(zhì) 這 兩個(gè)關(guān)鍵腎臟結(jié)構(gòu) 的 基因 表達(dá)參考數(shù)據(jù)， 通過將 DN 患者與 2 型糖尿病對(duì)照組 （即 10 年以上 2 型糖尿病病史無任何微血管病變患者的 對(duì)照人群 ） 進(jìn)行比較分析，最終鑒定出 了 17 個(gè)與 DN 顯著相關(guān)的致病候選基因。 這其中 9 個(gè)主要 來自于 腎小球 模型 、 5 個(gè)主要 來自 腎小管間質(zhì) 模型 、 3 個(gè)在兩種腎組織 模型 中均有關(guān)聯(lián)的基因 ， 提示 DN 的遺傳易感性具有明顯 組織結(jié)構(gòu) 特異性 。 在這 17 個(gè)基因中，編碼糖原合成酶的 GYS1 和轉(zhuǎn)錄因子 FOXJ2 等多個(gè)基因此前從未被報(bào)道與糖尿病腎病直接相關(guān)，提示 TWAS 研究進(jìn)一步揭示了新的 DN 易感 基因 。

圖 2 . DN 的 TWAS 分析 的 設(shè)計(jì)和主要結(jié)果。

創(chuàng)新 “ 四維度基因優(yōu)先級(jí)排序策略 ” ， 鎖定核心致病基因

為了進(jìn)一步篩選 DN 患者致病基因，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了 系統(tǒng)性的 “ 四維度基因優(yōu)先級(jí)排序策略 ” ，該策略綜合考慮了四個(gè)關(guān)鍵維度 數(shù)據(jù)：（ 1 ） TWAS 統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)在外部數(shù)據(jù)中的結(jié)論一致性（獨(dú)立轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)差異表達(dá)驗(yàn)證）； （ 2 ） 臨床指標(biāo)層面， 患者 腎組織中 相關(guān) 基因表達(dá)與 臨床表型 相關(guān)性； （ 3 ）組織病理層面， 患者 腎組織中相關(guān) 基因表達(dá)與組織病理損傷指標(biāo)相關(guān)性； （ 4 ）遺傳調(diào)控層面，基因周圍風(fēng)險(xiǎn)遺傳變異的功能注釋證據(jù) 。 通過 系統(tǒng)的 量化評(píng)分，研究 團(tuán)隊(duì) 發(fā)現(xiàn) 基于腎小球 TWAS 分析發(fā)現(xiàn)的 GYS1 基因，被 優(yōu)先識(shí)別為 最可能的致病基因 。 該結(jié)果不僅避免了單一統(tǒng)計(jì)指標(biāo)帶來的偏倚，也為復(fù)雜疾病 “ 從候選基因到致病基因 ” 的篩選提供了 新途徑 。

驗(yàn)證靶向 GYS1 的 DN 治療 新 策略

研究進(jìn)一步 通過整合公共數(shù)據(jù)驗(yàn)證了 GYS1 在 DN 患者腎臟組織中的表達(dá)特征 ， 通過 其共表達(dá)基因通路富集分析 ， 提示了 其表達(dá)變化與 糖基化終末產(chǎn)物 - 受體（ AGE-RAGE ）信號(hào)通路、自噬、胰島素抵抗及 MAPK 信號(hào)通路 相關(guān)； 結(jié)合功能基因組信息 分析，揭示了 GYS1 周圍潛在的表達(dá)調(diào)控 單核苷酸多態(tài)性（ SNP ）位點(diǎn) 信息， 提示遺傳變異 可能通過 影響 GYS1 的 轉(zhuǎn)錄調(diào)控參與 DN 發(fā)生發(fā)展 。 為驗(yàn)證 靶向 GYS1 的 治療 作用 ，研究團(tuán)隊(duì) 采用 GYS1 反義寡核苷酸（ ASO ）干預(yù) 糖尿病腎病小鼠模型 ，驗(yàn)證了 抑制 GYS1 表達(dá)能夠顯著降低蛋白尿水平，改善腎小球病理損傷，緩解 DN 進(jìn)展。

該研究作為基于腎活檢確診 DN 患者的 TWAS 分析 ，其揭示的 DN 致病新基因?yàn)?后續(xù) 遺傳機(jī)制研究提供了關(guān)鍵藍(lán)圖，同時(shí) 證實(shí)了 在復(fù)雜疾病遺傳學(xué)探索中，精準(zhǔn)的表型界定與精細(xì)的組織分型對(duì)解決 “ 遺傳力缺失 ” 難題、發(fā)掘微效致病基因具有重要支撐作用。不僅如此，研究進(jìn)一步整合多維度組織數(shù)據(jù)，明確了糖原合成酶基因 GYS1 在系膜細(xì)胞中的致病效應(yīng)及其受遺傳變異調(diào)控的分子機(jī)制，深化了對(duì) DN 遺傳致病機(jī)制的認(rèn)知。 而 研究提出的致病基因優(yōu)先篩選新策略，也為后續(xù)多組學(xué)數(shù)據(jù)的整合分析開拓了新思路。 此外， 目前 DN 治療仍 缺乏 靶向性干預(yù)手段 ， 本研究證實(shí) 了 靶向 GYS1 的 ASO 干預(yù)可顯著改善 DN 表型， 這 不僅為 DN 的精準(zhǔn) 干預(yù) 提供了 新的 靶點(diǎn)， 也 為未來開發(fā) DN 基因靶向干預(yù)策略 提供了依據(jù) 。

東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院國家 腎臟疾病 臨床醫(yī)學(xué)研究中心劉志紅院士、蔣松主任醫(yī)師為論文的共同通訊作者，博士后 馬子健、副研究員侯慶 為論文的 共同 第一作者。

原文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1186/s13073-025-01590-x

制版人：十一

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