引言

胰腺癌以其侵襲性強(qiáng)、診斷晚和預(yù)后極差而聞名，是臨床治療中最棘手的惡性腫瘤之一。傳統(tǒng)的手術(shù)與化療手段受益人群有限，迫切需要新的治療策略。治療性疫苗，作為一種旨在激活患者自身免疫系統(tǒng)以識(shí)別并清除腫瘤細(xì)胞的創(chuàng)新療法，正展現(xiàn)出挑戰(zhàn)胰腺癌的巨大潛力。

胰腺癌的困境與機(jī)遇

胰腺癌是致死率最高的癌癥之一，確診后患者的平均生存期僅為四個(gè)月，五年生存率不足十分之一。其高死亡率的主要原因在于，超過(guò)一半的患者在確診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移，失去了手術(shù)機(jī)會(huì) 。即使對(duì)于未發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者，強(qiáng)效的化療雞尾酒療法也僅能挽救極少數(shù)患者的生命。

手術(shù)本身極具挑戰(zhàn)性，且術(shù)后復(fù)發(fā)率高；而化療的毒性限制了其長(zhǎng)期應(yīng)用。胰腺癌的另一個(gè)生物學(xué)特征是其“冷腫瘤”屬性，即腫瘤突變負(fù)荷較低，難以被巡邏的免疫細(xì)胞識(shí)別，加之腫瘤周?chē)煞前┘?xì)胞、疤痕組織和血管構(gòu)成的“護(hù)城河”進(jìn)一步阻礙了藥物和免疫細(xì)胞的浸潤(rùn) 。這些因素共同導(dǎo)致了胰腺癌對(duì)傳統(tǒng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑等免疫治療反應(yīng)不佳。

在此背景下，治療性疫苗提供了一種全新的思路。其目標(biāo)是在手術(shù)和化療之后，訓(xùn)練患者的免疫系統(tǒng)去搜尋并摧毀任何殘留的胰腺癌細(xì)胞，無(wú)論其位于何處，并通過(guò)免疫記憶防止腫瘤復(fù)發(fā) 。這種全身性的、旨在建立長(zhǎng)期免疫監(jiān)視的策略，為攻克胰腺癌帶來(lái)了新的希望。

兩大主流疫苗策略：個(gè)性化與通用型

目前，處于研發(fā)前沿的胰腺癌治療性疫苗主要分為兩大策略，它們都致力于教導(dǎo)免疫系統(tǒng)攻擊那些在胰腺癌細(xì)胞表面含量遠(yuǎn)高于其他類(lèi)型細(xì)胞的蛋白質(zhì)。

1. 個(gè)性化新抗原疫苗
該策略由紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心的Vinod Balachandran團(tuán)隊(duì)開(kāi)創(chuàng)，其靈感來(lái)源于對(duì)少數(shù)長(zhǎng)期生存（超過(guò)五年）的胰腺癌患者的研究。研究發(fā)現(xiàn)，這些幸存者體內(nèi)的T細(xì)胞似乎能自發(fā)識(shí)別癌細(xì)胞，其腫瘤中T細(xì)胞數(shù)量更多，且在血液中可檢測(cè)到能持續(xù)長(zhǎng)達(dá)十年的T細(xì)胞克隆。這些T細(xì)胞識(shí)別的是患者腫瘤特有的、僅發(fā)生少量改變的突變蛋白，即新抗原。

基于此，Balachandran團(tuán)隊(duì)與Genentech和BioNTech合作，開(kāi)展了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)。他們首先對(duì)患者手術(shù)切除的健康和癌變組織進(jìn)行測(cè)序，通過(guò)比較識(shí)別出患者腫瘤獨(dú)有的突變蛋白，然后選取多達(dá)20個(gè)新抗原，組合成信使RNA（mRNA）疫苗的形式進(jìn)行個(gè)體化治療。首例患者在2019年12月，即術(shù)后約9周接受了個(gè)性化疫苗，同時(shí)還接受了化療和旨在解除T細(xì)胞“剎車(chē)”的檢查點(diǎn)抑制劑治療。

初步結(jié)果顯示，該疫苗安全，并在16名接種疫苗的患者中有一半觸發(fā)了免疫反應(yīng)。在產(chǎn)生應(yīng)答的6名患者中，三年內(nèi)未出現(xiàn)任何疾病復(fù)發(fā)，而在臨床實(shí)踐中，約90-95%的患者在此期間會(huì)復(fù)發(fā)。對(duì)產(chǎn)生應(yīng)答的參與者血液樣本分析發(fā)現(xiàn)，其體內(nèi)針對(duì)患者腫瘤的特異性T細(xì)胞在四年后仍能以相當(dāng)數(shù)量循環(huán)，其中大部分是能夠摧毀癌細(xì)胞的殺傷性T細(xì)胞（CD8?細(xì)胞）。盡管研究者保持謹(jǐn)慎，指出這并非證明疫苗是長(zhǎng)期無(wú)復(fù)存的唯一原因，但這些結(jié)果為個(gè)性化疫苗的潛力提供了有力證據(jù)。

2. 靶向KRAS突變的通用型疫苗
與個(gè)性化疫苗不同，另一條有前景的思路是開(kāi)發(fā)針對(duì)胰腺癌中普遍存在的“驅(qū)動(dòng)突變”的通用型疫苗。KRAS基因的突變?cè)谝认侔┲邪l(fā)生率高達(dá)驚人的93%，該基因編碼的蛋白如同一個(gè)控制細(xì)胞生長(zhǎng)的開(kāi)關(guān)，突變后會(huì)被鎖定在永久激活狀態(tài)，導(dǎo)致細(xì)胞不受控制地增殖。癌細(xì)胞離開(kāi)KRAS突變無(wú)法生存，因此它是一個(gè)理想的靶點(diǎn)。

這一策略的早期希望來(lái)源于十年前一個(gè)案例：一名患有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的50歲女性，其肺部七個(gè)腫瘤在接受了手術(shù)、放療和化療后依然頑固。研究發(fā)現(xiàn)其腫瘤T細(xì)胞能特異性識(shí)別一種KRAS突變（該突變?cè)?3%的結(jié)直腸癌和45%的胰腺癌中出現(xiàn)）。當(dāng)她的T細(xì)胞在體外擴(kuò)增后回輸體內(nèi)，六個(gè)腫瘤病灶消失，最后一個(gè)被手術(shù)切除，至今十年后仍無(wú)疾病生存。

目前，多家公司正積極開(kāi)發(fā)靶向KRAS的疫苗。Elicio Therapeutics公司開(kāi)發(fā)的疫苗含有一個(gè)親水端和一個(gè)親脂端的“尾巴”，使其能輕易穿透組織并附著于白蛋白，從而“搭便車(chē)”到達(dá)淋巴結(jié)。其I期安全性試驗(yàn)顯示，在25名接受手術(shù)和化療的胰腺或結(jié)直腸癌患者中，有21人的疫苗成功觸發(fā)了針對(duì)KRAS的T細(xì)胞反應(yīng)。該公司的另一款含有七種最常見(jiàn)KRAS肽段的疫苗，旨在覆蓋88%的胰腺導(dǎo)管腺癌患者，目標(biāo)是生產(chǎn)“現(xiàn)貨型”通用疫苗。

約翰霍普金斯大學(xué)的Neeha Zaidi團(tuán)隊(duì)也在測(cè)試一種靶向六種KRAS肽段的疫苗。他們發(fā)現(xiàn)，除了殺傷性T細(xì)胞（CD8?），輔助性T細(xì)胞（CD4?）對(duì)于增強(qiáng)疫苗效果同樣至關(guān)重要。

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前沿展望：從治療到預(yù)防

大多數(shù)研究聚焦于術(shù)后輔助治療，但一些科學(xué)家已將目光投向更前沿的領(lǐng)域——在腫瘤于胰腺中立足并建立保護(hù)屏障之前進(jìn)行干預(yù)，即預(yù)防性疫苗。

醫(yī)生在為有胃痛、體重下降等癥狀的患者進(jìn)行超聲檢查時(shí)，常會(huì)發(fā)現(xiàn)胰腺內(nèi)的膠狀囊腫。這些囊腫雖非癌性，但有癌變風(fēng)險(xiǎn)。疫苗或許能在此階段訓(xùn)練免疫系統(tǒng)，阻止其惡變。

研究發(fā)現(xiàn)，突變的KRAS存在于80-90%的癌前病變中，因此它不僅是癌癥的理想靶點(diǎn)，也是癌前病變的理想靶點(diǎn) 。Zaidi團(tuán)隊(duì)目前正在進(jìn)行一項(xiàng)試驗(yàn)，為胰腺癌高風(fēng)險(xiǎn)人群和胰腺囊腫患者接種其KRAS靶向肽疫苗。這是首個(gè)在高危人群中測(cè)試的疫苗，首批20人已安全接種，并顯示出血液中T細(xì)胞反應(yīng)的積極跡象。

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結(jié)語(yǔ)

盡管面臨諸多挑戰(zhàn)，但治療性疫苗在胰腺癌領(lǐng)域的早期結(jié)果，無(wú)論是治療性還是預(yù)防性，都為這個(gè)前景黯淡的領(lǐng)域帶來(lái)了光明。從個(gè)性化新抗原疫苗到靶向KRAS的通用型疫苗，再到高危人群的預(yù)防性干預(yù)，這些創(chuàng)新策略正在重塑我們對(duì)胰腺癌治療的認(rèn)知。其終極目標(biāo)不再是延長(zhǎng)數(shù)月的生存，而是“將那些本會(huì)死亡的患者治愈”。隨著更多臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的涌現(xiàn)，治療性疫苗有望在未來(lái)成為胰腺癌綜合治療中不可或缺的一環(huán)，為患者帶來(lái)真正的治愈希望。

參考文獻(xiàn)：

Therapeutic vaccines can challenge pancreatic cancer before it takes hold. Nature. 2025 Dec;648(8093):S58-S60.

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