【文章題目】

Dendrobine ameliorates mitophagy-mediated endothelial senescence in diabetic kidney disease through activating the SIRT1/FOXO3a pathway

石斛堿通過激活SIRT1/FOXO3a通路，緩解糖尿病腎病中線粒體吞噬介導(dǎo)的內(nèi)皮衰老

馬鞍山市馬鞍山人民醫(yī)院、安徽醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系、大連醫(yī)科大學(xué)保健與健康學(xué)院等團(tuán)隊聯(lián)合發(fā)表。

【摘要】

背景：腎小球衰老在糖尿病腎病（DKD）的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的 作用。 石斛堿 （Den）具有抗衰老特性和腎臟保護(hù)作用;但其具體作用及緩解DKD腎小球衰老的潛在機(jī)制尚不明確。
方法：對db/db小鼠口服Den（10和30 mg/kg）8周，以評估其腎臟保護(hù)效果。進(jìn)行了網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析以探究其潛在機(jī)制。采用衰老相關(guān)β半乳糖苷酶（SA-β-Gal）染色、西方印跡和RT-qPCR評估Den在體內(nèi)和體外環(huán)境中抑制衰老的有益效果。通過透射電子顯微鏡（TEM）和免疫印跡法評估了Den對線粒體吸收的影響。RNA-seq測序旨在探索Den改善線粒吞噬介導(dǎo)內(nèi)皮衰老的分子機(jī)制。利用siRNA和SIRT1的藥理抑制劑驗證SIRT1/FOXO3a通路在此過程中的作用。

結(jié)果：生化和組織學(xué)分析表明，Den 在 DKD 小鼠中具有腎損傷的保護(hù)作用。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析表明，Den的腎保護(hù)益處與細(xì)胞衰老有關(guān)。SA-β-Gal染色顯示Den減少了SA-β-Gal的正片面積。Western印跡和RT-qPCR結(jié)果顯示，Den降低了衰老相關(guān)蛋白（p21和p16）以及分泌表型標(biāo)志物（IL-6、IL-8、IL-1β、MMP1、MMP3和MMP10）的水平。此外，Den還改善了線粒體吞噬水平，表現(xiàn)為線粒體平均長度和線粒體相關(guān)蛋白（PINK1、Parkin、NIX和BNIP3）的增加，以及受損線粒體比例的減少。RNA-seq分析顯示Den處理后SIRT1 mRNA水平顯著上調(diào)。此外，siRNA介導(dǎo)的SIRT1敲低和Selisistat的給藥表明，Den抑制線粒體吞噬介導(dǎo)的內(nèi)皮衰老與SIRT1/FOXO3a通路的激活有關(guān)。

結(jié)論：這些發(fā)現(xiàn)表明，Den通過激活SIRT1/FOXO3a通路增強(qiáng)線粒吸收，改善DKD患者的內(nèi)皮衰老，凸顯了對DKD患者有前景的治療策略。

關(guān)鍵詞：糖尿病腎病，石斛堿，SIRT1/FOXO3a通路，衰老

【圖形摘要】

【結(jié)果部分】

1. Den能改善DB/DB小鼠的腎損傷和纖維化

2. Den能緩解db/db小鼠的腎小球衰老。

3. Den抑制HUVECs中由HG誘導(dǎo)的內(nèi)皮衰老。

4. Den通過改善線粒體吸收，挽救了HG引起的內(nèi)皮衰老。

5. Den激活HG誘導(dǎo)HUVECs中的SIRT1/FOXO3a通路。

6. Den通過激活SIRT1/FOXO3a通路改善線粒體吞噬。

7.Den通過SIRT1/FOXO3a途徑抑制線粒食誘導(dǎo)的衰老。

8. Den通過激活SIRT1/FOXO3a通路改善DKD小鼠的內(nèi)皮衰老。

【結(jié)論】

綜上，我們的結(jié)果首先表明，抑制腎小球衰老有效改善DKD，并闡明了Den通過激活SIRT1/FOXO3a通路緩解內(nèi)皮衰老的分子機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)為DKD的治療策略提供了創(chuàng)新見解，并凸顯Den作為DKD潛在的藥物治療手段。

注：本文原創(chuàng)表明為原創(chuàng)編譯，非聲張版權(quán)，侵刪！

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