編者按：隨著藥物聯(lián)合治療在腫瘤等復(fù)雜疾病中的地位日益提升，如何科學(xué)、定量地評價藥物之間的相互作用（尤其是藥效層面）成為當(dāng)前藥理學(xué)與臨床研究的關(guān)鍵課題。在2025年第11屆定量藥理學(xué)與新藥評價會議（ISQP）上，軍事醫(yī)學(xué)研究院二所原研究員、現(xiàn)北京多元同澤新藥研究中心有限公司 CEO袁守軍教授在主題報告中，系統(tǒng)闡述了一種創(chuàng)新的“一帶一線模型法”（Belt & Line Modeling Approach），及其在抗癌藥等藥物相互作用定量評價中的應(yīng)用價值與實踐案例。

藥物相互作用概述

藥物研發(fā)雖常以單靶點策略為主，但臨床治療中聯(lián)合用藥已成為主流，尤其在難治性疾病、多靶點干預(yù)、多病共存等復(fù)雜治療場景下。藥物相互作用（DDI）可能引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)或影響療效，因此其科學(xué)評估至關(guān)重要。目前，國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則（如《藥物相互作用研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》）主要關(guān)注藥代動力學(xué)（PK）層面的相互作用，涉及Cmax、AUC等指標(biāo)，但對藥效動力學(xué)（PD）層面的相互作用評價方法尚未提供明確指導(dǎo)。

藥物相互作用可分為四個層面：一是藥學(xué)（理化性質(zhì)）相互影響；二是對機(jī)體代謝處置能力的相互影響；三是單藥效應(yīng)之間的相互影響，如：藥效相同、相似、無關(guān)、拮抗等；四是給藥順序的相互影響（序貫）。在藥效層面相互作用的影響實際上是上述多個方面作用的綜合結(jié)果，最終在藥效上表現(xiàn)為協(xié)同、相加和拮抗。關(guān)于協(xié)同、相加和拮抗的通常描述，就是1+1>2為協(xié)同、1+1=2為相加、1+1<2為拮抗。這種描述只是在定性上易于理解，實際上缺乏真正認(rèn)知方面的考量。在上述描述中“1+1”實際上是實際藥效值，“2”是預(yù)期相加藥效值。對于藥物相互作用最終結(jié)果的判斷，是實際藥效值與預(yù)期相加值的比較。因此，計算多藥合用的預(yù)期相加藥效值，才是解決問題的關(guān)鍵。但在長期的實踐中，關(guān)于藥效預(yù)期相加值的計算，一直缺乏嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臄?shù)學(xué)方法，導(dǎo)致評價結(jié)論往往不明確或鏈條不完整。

因此，建立一種能夠直接定量計算藥效層面相互作用的評價方法，成為當(dāng)前藥物研發(fā)與臨床評價的迫切需求。

藥效相加數(shù)學(xué)規(guī)律與一帶一線模型的推導(dǎo)

袁守軍教授團(tuán)隊在研究中原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)，兩藥合用的預(yù)期相加效應(yīng)值并非單一固定值，而是一個可計算的數(shù)值范圍，具體規(guī)律可歸納為以下幾點：

首先，兩藥合用的預(yù)期相加效應(yīng)值可分解為：在一個藥物藥效水平的基礎(chǔ)上，另一藥物按照自身的量效曲線遞增至其劑量所對應(yīng)的效應(yīng)值。該過程來自于兩藥各自的量效關(guān)系方程進(jìn)行演繹推導(dǎo)。

其次，當(dāng)兩藥在特定劑量（如Am和Bn）合用時，預(yù)期相加效應(yīng)值是一個連續(xù)的范圍，其邊界值分別為Y（Am+Bn）和Y（Bn+Am），構(gòu)成一個閉區(qū)間數(shù)集，在數(shù)學(xué)上屬于多值函數(shù)。在“劑量-效應(yīng)”二維圖中，該關(guān)系呈現(xiàn)為一條“量效曲帶”，這樣與實際的量效曲線，構(gòu)成一帶一線的圖像，故稱為“一帶一線”?？梢远坑嬎愣喾N聯(lián)合用藥指標(biāo)，如：基于劑量的合用指數(shù)CI，基于效應(yīng)的合用指數(shù)CI，協(xié)同的劑量范圍、相加的劑量范圍、拮抗的劑量范圍等。

基于上述規(guī)律，研究團(tuán)隊提出“一帶一線法”（Belt & Line），將協(xié)同、相加、拮抗的定義進(jìn)一步完善：協(xié)同指實際藥效大于預(yù)期相加效應(yīng)范圍；相加指實際藥效等于預(yù)期相加效應(yīng)范圍；拮抗指實際藥效小于預(yù)期相加效應(yīng)范圍。

該方法不僅適用于兩藥聯(lián)用，還可擴(kuò)展至三藥及以上聯(lián)合用藥的相互作用定量計算。例如，兩藥合用涉及2條曲線，三藥合用涉及12條曲線，四藥合用涉及120條曲線，五藥合用涉及1680條曲線，六藥合用涉及30240條曲線，七藥合用涉及665280條曲線，呈現(xiàn)指數(shù)級增長趨勢。盡管如此，通過模型計算仍能實現(xiàn)對多藥大復(fù)方的定量評價。

相關(guān)研究成果已發(fā)表于《Food Science and Human Wellness》（2019）、《中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志》（2016）和《多藥合用藥效相加的數(shù)學(xué)規(guī)律及協(xié)同拮抗的定量計算方法》（江蘇鳳凰科學(xué)技術(shù)出版社，2016），并獲得中國、美國、歐洲、日本等多國專利授權(quán)，以及國際PCT專利保護(hù)。

實際案例：SM-1與替莫唑胺聯(lián)用治療腦膠質(zhì)瘤

為驗證一帶一線模型的實際應(yīng)用價值，研究團(tuán)隊以SM-1（富馬酸奧比特嗪）與替莫唑胺（TMZ）聯(lián)用治療腦膠質(zhì)瘤為例，開展體外與體內(nèi)實驗。

SM-1是一種通過血腦屏障（BBB）作用于Procaspase-3至caspase-3通路的藥物，已獲臨床批文；替莫唑胺為烷化劑，同為BBB透過藥物，是腦膠質(zhì)瘤治療的一線用藥。研究旨在評估兩藥聯(lián)用是否具有協(xié)同增效、減輕毒性的作用。

體外實驗采用U251腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞，通過MTT法和拉丁方設(shè)計，分別建立SM-1和替莫唑胺的單藥量效曲線及其函數(shù)方程。結(jié)果顯示，在多種合用固定比例下，兩藥合用的實際效應(yīng)曲線位于預(yù)期相加量效曲帶之上，表現(xiàn)出協(xié)同增效的作用特征。

體內(nèi)實驗采用SD大鼠C6原位腦膠質(zhì)瘤模型，設(shè)置模型對照組、SM-1單用系列劑量組、替莫唑胺單用系列劑量組以及兩藥聯(lián)合系列劑量組，每日灌胃給藥一次，連續(xù)10次。通過擬合單藥量效函數(shù)（SM-1: Y= -59.6494×exp(-x/79.78747) + 98.92391；替莫唑胺: Y= -59.65206×exp(-x/6.07333) + 99.88924），構(gòu)建兩藥合用的預(yù)期相加量效曲帶。結(jié)果表明，各聯(lián)合劑量組的實際腫瘤抑制效應(yīng)均高于曲帶上限，再次證實協(xié)同作用。

在伴隨毒性評估方面，通過體重增長值作為指標(biāo)，擬合兩藥單用時的量效曲線（SM-1: y=3.5+0.145x；替莫唑胺為分段函數(shù)），并構(gòu)建合用的預(yù)期相加曲帶。結(jié)果顯示，各聯(lián)合劑量組的實際體重增長值均位于曲帶范圍內(nèi)，表現(xiàn)為相加作用，提示SM-1可對抗替莫唑胺引起的體重降低。

本案例表明，一帶一線模型法能夠直接從藥效層面實現(xiàn)相互作用的定量評價，避免依賴藥代動力學(xué)推斷帶來的不確定性，有助于提升靶向藥物的臨床價值與市場前景，獲得了臨床批文。

一帶一線模型的多方面用途

一帶一線數(shù)學(xué)模型在藥物研發(fā)與評價中具有廣泛的應(yīng)用前景：

一是完善藥物相互作用指導(dǎo)原則，為藥效層面DDI評價提供定量依據(jù)；二是糾正當(dāng)前藥物評價中認(rèn)為“合同藥效大于單藥藥效就是增效”錯誤理念與和目前常用多項公式的邏輯錯誤，文章發(fā)表在《中國藥物警戒》（2021）；三是擴(kuò)展至三藥及以上聯(lián)合用藥的定量計算，支持多藥復(fù)方評價；四是用于序貫給藥方案的療效定量評價；五是輔助藥物最優(yōu)組方的篩選與優(yōu)化；六是探索新藥作用機(jī)制與潛在靶點；七是支持多因素相互作用分析及中藥組方科學(xué)評價。

目前，使用一帶一線模型法已助力多項聯(lián)合用藥方案獲得CDE臨床批文，軍特藥審評管理部門已要求復(fù)方藥物研究中需計算各組合的預(yù)期相加作用值，并與實際效應(yīng)比較以判斷是否增效。一帶一線模型為此類評價提供了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臄?shù)學(xué)工具與邏輯基礎(chǔ)，其底層邏輯與普通算術(shù)加法不同，強(qiáng)調(diào)基于各藥量效關(guān)系方程的邏輯推導(dǎo)，更符合藥效學(xué)的真實場景。

總結(jié)

一帶一線模型法是基于藥物合用預(yù)期相加規(guī)律的發(fā)現(xiàn)、推導(dǎo)出的一種創(chuàng)新且實用的數(shù)學(xué)模型，為藥物聯(lián)合應(yīng)用的定量評價提供了可靠的數(shù)學(xué)手段，適用于多藥聯(lián)用場景。通過嚴(yán)格的數(shù)學(xué)推導(dǎo)與實驗驗證，該方法不僅明確了協(xié)同、相加、拮抗的定量判斷標(biāo)準(zhǔn)，還拓展至多藥復(fù)方、序貫給藥等復(fù)雜場景，為藥物研發(fā)、臨床方案優(yōu)化與監(jiān)管評價提供了科學(xué)工具，具有重要的理論價值與應(yīng)用前景。

專家簡介

袁守軍

（前）軍事醫(yī)學(xué)研究院輻射醫(yī)學(xué)研究所 博士，研究員，博士生導(dǎo)師，腫瘤藥理與藥物毒理課題組PI；（現(xiàn)）北京多元同澤新藥研究中心有限公司 CEO。

研究方向：定量藥理學(xué)/腫瘤藥理/新藥評價/食品功效評價。關(guān)注：聯(lián)合用藥及復(fù)方藥物相互作用的定量計算、各類腫瘤模型構(gòu)建、抗癌藥藥效學(xué)研究、新藥評價理論和關(guān)鍵技術(shù)。

原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)：多藥合用藥效相加的數(shù)學(xué)規(guī)律，推導(dǎo)建立了“一帶一線數(shù)學(xué)模型”，用于藥效層面藥物相互作用和復(fù)方藥物協(xié)同/相加/拮抗的定量計算。

主要學(xué)術(shù)兼職：中國定量藥理學(xué)會常委（原數(shù)學(xué)藥理學(xué)會）全軍腫瘤專業(yè)委員會委員；中國應(yīng)用藥理學(xué)會委員；北京應(yīng)用藥理專業(yè)委員會委員。

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