編者按：隨著藥物聯(lián)合治療在腫瘤等復雜疾病中的地位日益提升，如何科學、定量地評價藥物之間的相互作用（尤其是藥效層面）成為當前藥理學與臨床研究的關(guān)鍵課題。在2025年第11屆定量藥理學與新藥評價會議（ISQP）上，軍事醫(yī)學研究院二所原研究員、現(xiàn)北京多元同澤新藥研究中心有限公司 CEO袁守軍教授在主題報告中，系統(tǒng)闡述了一種創(chuàng)新的“一帶一線模型法”（Belt & Line Modeling Approach），及其在抗癌藥等藥物相互作用定量評價中的應用價值與實踐案例。

藥物相互作用概述

藥物研發(fā)雖常以單靶點策略為主，但臨床治療中聯(lián)合用藥已成為主流，尤其在難治性疾病、多靶點干預、多病共存等復雜治療場景下。藥物相互作用（DDI）可能引發(fā)嚴重不良反應或影響療效，因此其科學評估至關(guān)重要。目前，國內(nèi)外相關(guān)指導原則（如《藥物相互作用研究技術(shù)指導原則（試行）》）主要關(guān)注藥代動力學（PK）層面的相互作用，涉及Cmax、AUC等指標，但對藥效動力學（PD）層面的相互作用評價方法尚未提供明確指導。

藥物相互作用可分為四個層面：一是藥學（理化性質(zhì)）相互影響；二是對機體代謝處置能力的相互影響；三是單藥效應之間的相互影響，如：藥效相同、相似、無關(guān)、拮抗等；四是給藥順序的相互影響（序貫）。在藥效層面相互作用的影響實際上是上述多個方面作用的綜合結(jié)果，最終在藥效上表現(xiàn)為協(xié)同、相加和拮抗。關(guān)于協(xié)同、相加和拮抗的通常描述，就是1+1>2為協(xié)同、1+1=2為相加、1+1<2為拮抗。這種描述只是在定性上易于理解，實際上缺乏真正認知方面的考量。在上述描述中“1+1”實際上是實際藥效值，“2”是預期相加藥效值。對于藥物相互作用最終結(jié)果的判斷，是實際藥效值與預期相加值的比較。因此，計算多藥合用的預期相加藥效值，才是解決問題的關(guān)鍵。但在長期的實踐中，關(guān)于藥效預期相加值的計算，一直缺乏嚴謹?shù)臄?shù)學方法，導致評價結(jié)論往往不明確或鏈條不完整。

因此，建立一種能夠直接定量計算藥效層面相互作用的評價方法，成為當前藥物研發(fā)與臨床評價的迫切需求。

藥效相加數(shù)學規(guī)律與一帶一線模型的推導

袁守軍教授團隊在研究中原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)，兩藥合用的預期相加效應值并非單一固定值，而是一個可計算的數(shù)值范圍，具體規(guī)律可歸納為以下幾點：

首先，兩藥合用的預期相加效應值可分解為：在一個藥物藥效水平的基礎上，另一藥物按照自身的量效曲線遞增至其劑量所對應的效應值。該過程來自于兩藥各自的量效關(guān)系方程進行演繹推導。

其次，當兩藥在特定劑量（如Am和Bn）合用時，預期相加效應值是一個連續(xù)的范圍，其邊界值分別為Y（Am+Bn）和Y（Bn+Am），構(gòu)成一個閉區(qū)間數(shù)集，在數(shù)學上屬于多值函數(shù)。在“劑量-效應”二維圖中，該關(guān)系呈現(xiàn)為一條“量效曲帶”，這樣與實際的量效曲線，構(gòu)成一帶一線的圖像，故稱為“一帶一線”?？梢远坑嬎愣喾N聯(lián)合用藥指標，如：基于劑量的合用指數(shù)CI，基于效應的合用指數(shù)CI，協(xié)同的劑量范圍、相加的劑量范圍、拮抗的劑量范圍等。

基于上述規(guī)律，研究團隊提出“一帶一線法”（Belt & Line），將協(xié)同、相加、拮抗的定義進一步完善：協(xié)同指實際藥效大于預期相加效應范圍；相加指實際藥效等于預期相加效應范圍；拮抗指實際藥效小于預期相加效應范圍。

該方法不僅適用于兩藥聯(lián)用，還可擴展至三藥及以上聯(lián)合用藥的相互作用定量計算。例如，兩藥合用涉及2條曲線，三藥合用涉及12條曲線，四藥合用涉及120條曲線，五藥合用涉及1680條曲線，六藥合用涉及30240條曲線，七藥合用涉及665280條曲線，呈現(xiàn)指數(shù)級增長趨勢。盡管如此，通過模型計算仍能實現(xiàn)對多藥大復方的定量評價。

相關(guān)研究成果已發(fā)表于《Food Science and Human Wellness》（2019）、《中國藥理學與毒理學雜志》（2016）和《多藥合用藥效相加的數(shù)學規(guī)律及協(xié)同拮抗的定量計算方法》（江蘇鳳凰科學技術(shù)出版社，2016），并獲得中國、美國、歐洲、日本等多國專利授權(quán)，以及國際PCT專利保護。

實際案例：SM-1與替莫唑胺聯(lián)用治療腦膠質(zhì)瘤

為驗證一帶一線模型的實際應用價值，研究團隊以SM-1（富馬酸奧比特嗪）與替莫唑胺（TMZ）聯(lián)用治療腦膠質(zhì)瘤為例，開展體外與體內(nèi)實驗。

SM-1是一種通過血腦屏障（BBB）作用于Procaspase-3至caspase-3通路的藥物，已獲臨床批文；替莫唑胺為烷化劑，同為BBB透過藥物，是腦膠質(zhì)瘤治療的一線用藥。研究旨在評估兩藥聯(lián)用是否具有協(xié)同增效、減輕毒性的作用。

體外實驗采用U251腦膠質(zhì)瘤細胞，通過MTT法和拉丁方設計，分別建立SM-1和替莫唑胺的單藥量效曲線及其函數(shù)方程。結(jié)果顯示，在多種合用固定比例下，兩藥合用的實際效應曲線位于預期相加量效曲帶之上，表現(xiàn)出協(xié)同增效的作用特征。

體內(nèi)實驗采用SD大鼠C6原位腦膠質(zhì)瘤模型，設置模型對照組、SM-1單用系列劑量組、替莫唑胺單用系列劑量組以及兩藥聯(lián)合系列劑量組，每日灌胃給藥一次，連續(xù)10次。通過擬合單藥量效函數(shù)（SM-1: Y= -59.6494×exp(-x/79.78747) + 98.92391；替莫唑胺: Y= -59.65206×exp(-x/6.07333) + 99.88924），構(gòu)建兩藥合用的預期相加量效曲帶。結(jié)果表明，各聯(lián)合劑量組的實際腫瘤抑制效應均高于曲帶上限，再次證實協(xié)同作用。

在伴隨毒性評估方面，通過體重增長值作為指標，擬合兩藥單用時的量效曲線（SM-1: y=3.5+0.145x；替莫唑胺為分段函數(shù)），并構(gòu)建合用的預期相加曲帶。結(jié)果顯示，各聯(lián)合劑量組的實際體重增長值均位于曲帶范圍內(nèi)，表現(xiàn)為相加作用，提示SM-1可對抗替莫唑胺引起的體重降低。

本案例表明，一帶一線模型法能夠直接從藥效層面實現(xiàn)相互作用的定量評價，避免依賴藥代動力學推斷帶來的不確定性，有助于提升靶向藥物的臨床價值與市場前景，獲得了臨床批文。

一帶一線模型的多方面用途

一帶一線數(shù)學模型在藥物研發(fā)與評價中具有廣泛的應用前景：

一是完善藥物相互作用指導原則，為藥效層面DDI評價提供定量依據(jù)；二是糾正當前藥物評價中認為“合同藥效大于單藥藥效就是增效”錯誤理念與和目前常用多項公式的邏輯錯誤，文章發(fā)表在《中國藥物警戒》（2021）；三是擴展至三藥及以上聯(lián)合用藥的定量計算，支持多藥復方評價；四是用于序貫給藥方案的療效定量評價；五是輔助藥物最優(yōu)組方的篩選與優(yōu)化；六是探索新藥作用機制與潛在靶點；七是支持多因素相互作用分析及中藥組方科學評價。

目前，使用一帶一線模型法已助力多項聯(lián)合用藥方案獲得CDE臨床批文，軍特藥審評管理部門已要求復方藥物研究中需計算各組合的預期相加作用值，并與實際效應比較以判斷是否增效。一帶一線模型為此類評價提供了嚴謹?shù)臄?shù)學工具與邏輯基礎，其底層邏輯與普通算術(shù)加法不同，強調(diào)基于各藥量效關(guān)系方程的邏輯推導，更符合藥效學的真實場景。

總結(jié)

一帶一線模型法是基于藥物合用預期相加規(guī)律的發(fā)現(xiàn)、推導出的一種創(chuàng)新且實用的數(shù)學模型，為藥物聯(lián)合應用的定量評價提供了可靠的數(shù)學手段，適用于多藥聯(lián)用場景。通過嚴格的數(shù)學推導與實驗驗證，該方法不僅明確了協(xié)同、相加、拮抗的定量判斷標準，還拓展至多藥復方、序貫給藥等復雜場景，為藥物研發(fā)、臨床方案優(yōu)化與監(jiān)管評價提供了科學工具，具有重要的理論價值與應用前景。

專家簡介

袁守軍

（前）軍事醫(yī)學研究院輻射醫(yī)學研究所 博士，研究員，博士生導師，腫瘤藥理與藥物毒理課題組PI；（現(xiàn)）北京多元同澤新藥研究中心有限公司 CEO。

研究方向：定量藥理學/腫瘤藥理/新藥評價/食品功效評價。關(guān)注：聯(lián)合用藥及復方藥物相互作用的定量計算、各類腫瘤模型構(gòu)建、抗癌藥藥效學研究、新藥評價理論和關(guān)鍵技術(shù)。

原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)：多藥合用藥效相加的數(shù)學規(guī)律，推導建立了“一帶一線數(shù)學模型”，用于藥效層面藥物相互作用和復方藥物協(xié)同/相加/拮抗的定量計算。

主要學術(shù)兼職：中國定量藥理學會常委（原數(shù)學藥理學會）全軍腫瘤專業(yè)委員會委員；中國應用藥理學會委員；北京應用藥理專業(yè)委員會委員。

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