2025年12月11日，美國國家藥物濫用研究所Zheng-Xiong Xi在Molecular Psychiatry發(fā)表：Brain CB2 receptor: a new target in medication development for treating opioid use disorder in rodents，揭示了治療阿片類物質(zhì)使用障礙藥物研發(fā)的新靶點(diǎn)。

阿片類物質(zhì)使用障礙仍是嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，亟需更安全有效的療法。本研究發(fā)現(xiàn)，一種新型高選擇性CB2受體激動劑MRI-2594能顯著減少大鼠的海洛因自身給藥，并抑制覓藥行為復(fù)燃且本身幾乎無精神活性、不引起鎮(zhèn)靜，也不干擾阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果。局部將MRI-2594注入腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）或伏隔核（NAc）同樣有效；全身給藥則可降低NAc中的多巴胺釋放。在DAT-Cre小鼠中，MRI-2594還能減弱光遺傳激活VTA多巴胺神經(jīng)元所驅(qū)動的獎賞行為，而該作用可被CB2拮抗劑完全阻斷。作者構(gòu)建了新型CB2-KO-eGFP小鼠，發(fā)現(xiàn)CB2受體特異性表達(dá)于VTA的多巴胺神經(jīng)元。更重要的是，MRI-2594能減少野生型小鼠的海洛因攝取，但在CB2敲除小鼠中完全無效。腦內(nèi)CB2受體介導(dǎo)了MRI-2594的抗成癮作用，凸顯其作為治療阿片使用障礙新靶點(diǎn)的巨大潛力。

圖一 MRI-2594對大鼠海洛因自身給藥及海洛因覓藥行為復(fù)燃的影響

為評估MRI-2594在治療阿片類物質(zhì)使用障礙方面的潛力，作者首先評估了其對大鼠海洛因自身給藥行為的影響。全身給予MRI-2594顯著減少了海洛因的攝入次數(shù)和高劑量下的主動杠桿按壓次數(shù)，但對非主動杠桿按壓無影響。30mg/kg劑量顯著減少了海洛因攝入，而10和30mg/kg劑量均顯著減少了主動杠桿按壓。非主動杠桿按壓未發(fā)生改變。此外，MRI-2594在高劑量下顯著減弱了海洛因誘導(dǎo)的覓藥行為復(fù)燃。分析顯示，10和30mg/kg劑量均顯著降低了主動杠桿反應(yīng)。復(fù)燃期間的非主動反應(yīng)未受影響。

圖二 CB2受體激活抑制海洛因攝取并減少多巴胺釋放

先前研究發(fā)現(xiàn)，CB2受體在中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)中表達(dá)并調(diào)控可卡因相關(guān)行為。為驗(yàn)證其是否也介導(dǎo)MRI-2594對海洛因的作用，作者測試了經(jīng)鼻和腦內(nèi)給藥的效果。

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結(jié)果：

經(jīng)鼻給予MRI-2594雖有減少海洛因攝入的趨勢；而直接給予到VTA后，海洛因攝入均顯著降低。為進(jìn)一步探究機(jī)制，作者用光纖記錄檢測NAc多巴胺釋放：MRI-2594降低了多巴胺釋放，而可卡因則顯著升高多巴胺水平。這些結(jié)果表明，激活VTA和NAc中的CB2受體可抑制海洛因攝取，其作用可能通過減少多巴胺釋放實(shí)現(xiàn)。

圖三 CB2激活抑制多巴胺介導(dǎo)的獎賞行為

作者在DAT-Cre小鼠中測試了MRI-2594對光遺傳激活VTA多巴胺神經(jīng)元所驅(qū)動的“腦獎賞”行為的影響。

結(jié)果：

全身給予MRI-2594能劑量依賴性地抑制小鼠為獲得光刺激而按壓杠桿的行為，且這種抑制作用可被CB2受體拮抗劑MRI-2687完全逆轉(zhuǎn)。統(tǒng)計(jì)分析表明，MRI-2594在多個(gè)刺激頻率下（25-100 Hz）均顯著降低獎賞反應(yīng)，而單獨(dú)使用拮抗劑則無影響。這些結(jié)果說明，激活CB2受體可以有效減弱多巴胺介導(dǎo)的獎賞行為。

圖四 MRI-2594抑制海洛因攝取依賴CB2受體

最后，作者利用CB2-KO-eGFP小鼠驗(yàn)證MRI-2594的作用是否依賴CB2受體。

結(jié)果：

野生型和CB2敲除小鼠在海洛因自我給藥行為上無差異，說明基因缺失本身不影響成癮行為。但在給予MRI-2594后，僅野生型小鼠的海洛因攝入和主動按壓顯著減少，CB2敲除小鼠則無反應(yīng)；兩組的非主動按壓均不受影響，表明作用具有特異性。該結(jié)果證實(shí)：MRI-2594通過激活CB2受體減少海洛因?qū)で笮袨椤?/p>

本研究揭示了腦內(nèi)CB2受體，特別是中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)中的CB2受體在調(diào)控阿片類藥物攝取和獎賞行為中的關(guān)鍵作用。選擇性CB2激動劑MRI-2594可通過抑制多巴胺釋放和減弱獎賞效應(yīng)，有效減少海洛因?qū)で笮袨榍以撟饔猛耆蕾囉贑B2受體。由于CB2受體激活不產(chǎn)生精神活性副作用，這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)安全、非成癮性的阿片使用障礙治療新策略提供了重要的理論依據(jù)和潛在靶點(diǎn)。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03377-3

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