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奧瑞利珠單抗如何重新定義MS的治療標(biāo)準(zhǔn)？

多發(fā)性硬化（MS）是一種慢性進(jìn)展性中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病，臨床治療長期面臨控制急性發(fā)作與延緩殘疾進(jìn)展的雙重困境。傳統(tǒng)疾病修正治療（DMT）藥物在靶向范圍、起效速度及長期療效上存在局限，亟需能廣泛、快速且持久起效的新型治療方案。奧瑞利珠單抗作為高選擇性靶向CD20的單克隆抗體，憑借其快速、徹底的B細(xì)胞耗竭作用，為MS治療提供了新的突破方向。

基于此，醫(yī)學(xué)界特邀南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院陳瑾教授系統(tǒng)闡述了奧瑞利珠單抗在MS治療中的綜合價(jià)值。該藥物能高效清除多種B細(xì)胞亞型，起效迅速且作用持久，臨床研究證實(shí)其在降低復(fù)發(fā)、延緩殘疾進(jìn)展及神經(jīng)保護(hù)方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。一年兩次的給藥方案顯著提升治療依從性，并在育齡期女性、老年患者等特殊人群中表現(xiàn)出良好的安全性，使其成為MS長期管理的重要選擇。

高選擇性靶向CD20，快速起效

奧瑞利珠單抗可選擇性靶向表達(dá)CD20的B細(xì)胞[1]。陳瑾教授指出，該藥物通過結(jié)合CD20細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域上的特定表位，廣泛覆蓋多種B細(xì)胞類型，包括祖B細(xì)胞、前B細(xì)胞、記憶B細(xì)胞、漿母細(xì)胞及漿細(xì)胞等，從而實(shí)現(xiàn)靶向消除作用[2-3]。與主要作用于初始B細(xì)胞和記憶B細(xì)胞的DMT藥物相比，奧瑞利珠單抗的覆蓋范圍更為全面。

在作用機(jī)制方面，奧瑞利珠單抗通過多種途徑有效耗竭CD20+B細(xì)胞[4-6]。其中最主要的是抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）：藥物通過其Fab段與B細(xì)胞表面的CD20結(jié)合后，其Fc段可被自然殺傷細(xì)胞等免疫效應(yīng)細(xì)胞表面的Fcγ受體識(shí)別，從而觸發(fā)效應(yīng)細(xì)胞釋放顆粒酶、穿孔素等物質(zhì)，導(dǎo)致靶細(xì)胞裂解死亡。此外，該藥還可通過補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性（CDC）、抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用（ADCP）以及直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等多種途徑協(xié)同作用，實(shí)現(xiàn)對(duì)B細(xì)胞的高效、持續(xù)耗竭。

此外，奧瑞利珠單抗起效迅速，2期研究結(jié)果表明[7]，治療首日即可耗竭95%以上的B細(xì)胞，治療2周后達(dá)到近乎完全耗竭；3期研究（OPERA I/II與ORATORIO）進(jìn)一步證實(shí)[8]，該藥物在復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化（RMS）和原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化（PPMS）患者中均可快速、持續(xù)地清除CD20陽性B細(xì)胞。

在療效方面，陳瑾教授強(qiáng)調(diào)，奧瑞利珠單抗能早期顯著降低疾病活動(dòng)。一項(xiàng)2期研究顯示，治療4周后，奧瑞利珠單抗組患者新發(fā)T1 Gd+病灶和新發(fā)/擴(kuò)大T2病灶的數(shù)量已明顯減少（p<0.05）；治療8周時(shí)，其臨床優(yōu)勢(shì)進(jìn)一步顯著顯現(xiàn)[9-10]。這些結(jié)果印證了奧瑞利珠單抗通過快速、廣泛耗竭B 細(xì)胞，從而有效控制MS疾病活動(dòng)的機(jī)制與臨床價(jià)值。

多項(xiàng)試驗(yàn)證實(shí)：療效與安全性良好

奧瑞利珠單抗在MS治療中的有效性已通過多項(xiàng)關(guān)鍵臨床研究獲得證實(shí)。針對(duì)RMS，OPERA I與OPERA II兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的3期試驗(yàn)顯示[7-8]，與干擾素β-1a相比，奧瑞利珠單抗可使年復(fù)發(fā)率（AAR）分別降低46%和47%（均p<0.001）；在殘疾結(jié)局方面，該藥物使12周及24周確認(rèn)的殘疾進(jìn)展（12w/24w-CDP）風(fēng)險(xiǎn)降低40%（HR=0.60）。影像學(xué)評(píng)估進(jìn)一步顯示，奧瑞利珠單抗能顯著減少釓增強(qiáng)T1病灶及新發(fā)或擴(kuò)大的T2病灶數(shù)量。

對(duì)于治療難度較大的PPMS，ORATORIO研究提供了關(guān)鍵證據(jù)[11]。在這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的3期試驗(yàn)中，與安慰劑相比，接受奧瑞利珠單抗治療120周的PPMS患者殘疾進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(12w-CDP風(fēng)險(xiǎn)下降24%，HR=0.76，p=0.03），并在24w-CDP、步行能力、T2病灶體積變化及全腦容量保留等多個(gè)次要終點(diǎn)上均顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。長期隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)一步鞏固了奧瑞利珠單抗在MS治療中的地位。作為目前唯一（截止2025年12月16日）擁有超過10年隨訪數(shù)據(jù)的抗CD20單抗[12]，其結(jié)果顯示，近80%的RMS患者和超過三分之一的PPMS患者在持續(xù)治療至少10年后未出現(xiàn)CDP。

適用人群廣覆蓋，依從性良好

奧瑞利珠單抗在特殊人群中的應(yīng)用安全性也積累了豐富數(shù)據(jù)。針對(duì)育齡期女性患者，陳瑾教授指出，該藥擁有目前全球最多的妊娠期暴露數(shù)據(jù)（約4000例），分析顯示其不良妊娠結(jié)局及嬰兒不良結(jié)局的發(fā)生率與MS患者總體及普通人群相比均未見升高，活產(chǎn)率、自然流產(chǎn)率等關(guān)鍵指標(biāo)均在相似范圍[13-17]。這為臨床醫(yī)生在該人群中的用藥決策提供了重要參考。

其安全性特征具有堅(jiān)實(shí)的藥理學(xué)基礎(chǔ)。IV期MINORE研究顯示[18]，無論在妊娠前或妊娠期間暴露于奧瑞利珠單抗，高達(dá)97%的新生兒在出生時(shí)及出生后第6周的血藥濃度均低于檢測(cè)下限，表明其胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)率極低，且未導(dǎo)致新生兒B細(xì)胞耗竭?；谶@一證據(jù)，歐盟藥品管理局（EMA）已將計(jì)劃妊娠所需的避孕時(shí)間從末次給藥后6個(gè)月縮短至4個(gè)月。這一調(diào)整使患者能更早規(guī)劃妊娠，縮短了治療中斷的“未暴露期”，從而增強(qiáng)了對(duì)圍妊娠期疾病活動(dòng)的控制能力。

哺乳期用藥安全性亦得到驗(yàn)證。IV期SOPRANINO研究證實(shí)[19]，母體在哺乳期間使用奧瑞利珠單抗后，母乳中的藥物水平可忽略不計(jì)，且母乳喂養(yǎng)的新生兒B細(xì)胞水平維持在正常范圍內(nèi)。MINORE與SOPRANINO研究共同為藥物在妊娠及哺乳期的安全性提供了直接證據(jù)，解答了臨床實(shí)踐中的常見關(guān)切。

在老年患者中的安全性同樣備受關(guān)注。陳瑾教授提到，一項(xiàng)拉丁美洲真實(shí)世界研究分析表明，與青壯年患者相比，接受包括奧瑞利珠單抗在內(nèi)的高效DMT的≥50歲老年MS患者，其不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并未顯著升高（OR=0.72, P=0.67）[20]。值得注意的是，在該研究中奧瑞利珠單抗是老年患者中最常使用的高效DMT（占40.9%），這反映了臨床對(duì)其療效與安全性的認(rèn)可。

此外，陳瑾教授表示，治療持續(xù)性亦是評(píng)估長期療效的的重要指標(biāo)。來自德國真實(shí)世界登記的研究數(shù)據(jù)表明，奧瑞利珠單抗在RMS患者中的2年治療持續(xù)率高達(dá)93%，優(yōu)于其他注射劑、口服藥乃至其他高活性DMT[21]。較高的治療持續(xù)性與更低的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、殘疾進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，體現(xiàn)了該藥物在長期疾病管理中的優(yōu)勢(shì)。綜合來看，從關(guān)鍵臨床試驗(yàn)、長期隨訪到真實(shí)世界研究，奧瑞利珠單抗在MS治療中積累了全面、連貫且有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為其在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用提供了扎實(shí)依據(jù)。

小結(jié)

總結(jié)而言，奧瑞利珠單抗能快速并徹底耗竭B細(xì)胞，治療首日即可耗竭95%以上，2周內(nèi)完全清除，4周即可顯著降低MRI活動(dòng)性。關(guān)鍵臨床研究（OPERA I/II及ORATORIO）及長期隨訪數(shù)據(jù)顯示，該藥物在RMS與PPMS患者中均能有效降低復(fù)發(fā)率、延緩殘疾進(jìn)展、改善腦萎縮，且整體安全性良好，在育齡期女性及老年等特殊人群中亦表現(xiàn)可靠。一年兩次的給藥方案顯著提高了治療依從性與持續(xù)性，有利于長期疾病管理?；诔浞盅C證據(jù)，奧瑞利珠單抗已被國際權(quán)威指南推薦為RMS與PPMS的一線治療選擇。

調(diào)研問題

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