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達(dá)利雷生基于循證的用藥周期與給藥方案。

■本文要點(diǎn)：

1.精準(zhǔn)靶向：達(dá)利雷生通過(guò)靶向食欲素系統(tǒng)，精準(zhǔn)糾正失眠的核心病理機(jī)制——過(guò)度覺(jué)醒。

2.規(guī)范用藥：推薦25mg至50mg每日一次，睡前30分鐘服用，并保證服藥后≥7小時(shí)臥床時(shí)間，以實(shí)現(xiàn)安全有效治療。

3.足程管理：療效在第1周即可顯現(xiàn)，且可持續(xù)1年，支持長(zhǎng)期治療。中度肝損患者需減量至25mg，腎損及老年患者通常無(wú)需調(diào)整。

慢性失眠的核心病理生理機(jī)制之一是食欲素系統(tǒng)介導(dǎo)的過(guò)度覺(jué)醒。達(dá)利雷生作為一種高選擇性雙重食欲素受體拮抗劑（DORA），通過(guò)精準(zhǔn)阻斷該通路，為恢復(fù)生理性睡眠提供了新策略。本文重點(diǎn)圍繞達(dá)利雷生給藥方案、用藥周期及特殊人群管理等核心問(wèn)題，結(jié)合關(guān)鍵研究數(shù)據(jù)，對(duì)達(dá)利雷生的臨床應(yīng)用策略進(jìn)行系統(tǒng)闡述，為臨床治療提供直接參考。

核心作用機(jī)制與藥理學(xué)基礎(chǔ)

達(dá)利雷生通過(guò)拮抗食欲素A（OX-A）和食欲素B（OX-B）與其受體的結(jié)合，從而降低覺(jué)醒驅(qū)動(dòng)，促使自然睡眠的發(fā)生。其藥代動(dòng)力學(xué)特征支持每日一次的給藥方案：口服給藥后吸收迅速，達(dá)峰時(shí)間為1~2小時(shí)，與計(jì)劃入睡時(shí)間匹配；平均消除半衰期為6.5~8.8小時(shí)，能有效覆蓋夜間睡眠時(shí)段，同時(shí)力求最小化次日殘留效應(yīng)；絕對(duì)生物利用度62%，主要經(jīng)糞便及尿液代謝，多次給藥后未觀察到明顯蓄積[1-2]。

臨床應(yīng)用建議：

達(dá)利雷生給藥方案、周期與特殊人群管理

給藥方案推薦：25~50mg，每晚一次

達(dá)利雷生已獲我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于治療以入睡困難和/或睡眠維持困難為特征的成人失眠患者。其國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期研究證實(shí)，與安慰劑相比，達(dá)利雷生25mg與50mg劑量均能顯著改善客觀/主觀睡眠，包括縮短持續(xù)睡眠潛伏期（LPS），減少睡眠后覺(jué)醒時(shí)間（WASO），增加總睡眠時(shí)長(zhǎng)（sTST）。其中，50mg劑量在改善夜間睡眠的同時(shí)，通過(guò)失眠日間癥狀與影響問(wèn)卷（IDSIQ）評(píng)估，還能顯著改善患者的日間情緒、警覺(jué)性與認(rèn)知功能[3]。

基于以上關(guān)鍵循證證據(jù)，達(dá)利雷生的推薦劑量為25mg至50mg，每晚服用不得超過(guò)一次，每晚睡前30分鐘內(nèi)口服給藥，并且距計(jì)劃覺(jué)醒時(shí)間剩余至少7小時(shí)。還需注意食物影響，盡量減少在高脂高熱量餐后服藥，以免延遲藥物吸收和入睡時(shí)間[4]。

用藥周期推薦：1周至1年，短期起效，長(zhǎng)期穩(wěn)定

?短期療效（1周至1個(gè)月）

達(dá)利雷生中國(guó)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，達(dá)利雷生50mg治療第1周即可觀察到總睡眠時(shí)間增加與睡眠質(zhì)量改善。治療1個(gè)月時(shí)，與安慰劑組相比，達(dá)利雷生50mg組在WASO、sTST和LPS的改善上均表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)（均P<0.05）。全球Ⅲ期研究同樣證實(shí)，日間功能的獲益在治療第1周即可出現(xiàn)。這表明達(dá)利雷生起效相對(duì)迅速，短期內(nèi)能同步改善夜間睡眠與日間功能。

?長(zhǎng)期療效與治療持續(xù)性（長(zhǎng)達(dá)1年）

長(zhǎng)期擴(kuò)展研究數(shù)據(jù)支持達(dá)利雷生作為慢性失眠的長(zhǎng)期治療選擇。全球Ⅲ期研究長(zhǎng)期擴(kuò)展標(biāo)簽結(jié)果[6]顯示，達(dá)利雷生50mg的療效在治療12周、24周及36周時(shí)均能穩(wěn)定維持。日本為期52周的Ⅲ期研究長(zhǎng)期擴(kuò)展標(biāo)簽結(jié)果[7]進(jìn)一步證實(shí)，其改善夜間睡眠與日間功能的療效可持續(xù)1年。因此，對(duì)于慢性失眠患者，達(dá)利雷生治療應(yīng)視為一個(gè)中長(zhǎng)期管理過(guò)程，在持續(xù)治療下療效穩(wěn)定。

特殊人群用藥調(diào)整

?肝功能不全患者

• 輕度肝功能損害患者無(wú)需調(diào)整劑量，可服用50mg達(dá)利雷生。

• 中度肝功能不全（Child-Pugh評(píng)分7~9）患者的最大推薦劑量為25mg，每晚不超過(guò)一次。

• 重度肝功能不全（Child-Pugh評(píng)分≥10分）患者不推薦使用。

?腎功能不全患者

• 腎功能損害患者可接受達(dá)利雷生給藥，無(wú)需調(diào)整劑量。

• 輕度至重度腎功能不全（未接受透析的情況下，采用Cockcrft-Gault公式計(jì)算的肌酐清除率＜30mL/min）對(duì)達(dá)利雷生的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)臨床顯著影響。

?老年患者

• 對(duì)于65歲及以上的患者，無(wú)需調(diào)整達(dá)利雷生的用藥劑量。在針對(duì)失眠的臨床研究中，共納入1854名受試者，其中39%（727人）年齡在65歲及以上，5.9%（110人）年齡在75歲及以上。

結(jié)語(yǔ)

達(dá)利雷生通過(guò)特異性拮抗食欲素受體，為更自然的睡眠提供了機(jī)制層面的基礎(chǔ)。核心臨床證據(jù)支持，50mg達(dá)利雷生在短期即可同時(shí)顯現(xiàn)夜間睡眠與日間功能的改善，且長(zhǎng)期治療療效持續(xù)穩(wěn)定，確立了其作為慢性失眠一線長(zhǎng)期治療選擇的地位。

專家點(diǎn)評(píng)

達(dá)利雷生關(guān)鍵臨床證據(jù)確立了其“快速起效、持續(xù)改善”的雙重優(yōu)勢(shì)：50mg劑量在治療第1周內(nèi)即能同步改善夜間睡眠與日間功能，且長(zhǎng)期治療=療效穩(wěn)定，為慢性失眠的長(zhǎng)期管理提供了有力選擇。臨床成功應(yīng)用的關(guān)鍵在于遵循規(guī)范化方案：每日一次、睡前30分鐘服用、確保≥7小時(shí)臥床時(shí)間，并根據(jù)肝功能等情況進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。該藥代表了失眠治療從非特異性鎮(zhèn)靜向精準(zhǔn)靶向調(diào)節(jié)的重要轉(zhuǎn)變。

專家簡(jiǎn)介

唐吉友 教授

山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

• 神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師，睡眠障礙專業(yè)帶頭人
  

• 醫(yī)學(xué)博士（英國(guó)Warwick University）
  

• 山東大學(xué)、山東第一醫(yī)科大學(xué)碩士/博士研究生導(dǎo)師
  

• 中國(guó)睡眠研究會(huì)常務(wù)理事
  

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)睡眠醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員
  

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)睡眠障礙學(xué)組委員
  

• 山東省神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)睡眠醫(yī)學(xué)分會(huì)主任委員
  

• 睡眠障礙與認(rèn)知功能臨床和機(jī)制研究；orexin與發(fā)作性睡病的研究；主持國(guó)家自然基金和山東省科技重點(diǎn)項(xiàng)目，獲得山東省醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。參與編寫(xiě)第二版《睡眠醫(yī)學(xué)》和《中國(guó)發(fā)作性睡病診斷與治療指南》等多個(gè)睡眠相關(guān)專家共識(shí)和指南的編寫(xiě)。

參考文獻(xiàn)：

[1]張明慧,高穎. 食欲素參與失眠、偏頭痛治療的研究現(xiàn)狀[J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志,2021,37(15):2104-2107,2112.

[2]李馨如,盛丹丹,劉婧,等. 失眠治療新藥物雙重食欲素受體拮抗劑daridorexant最新研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)新藥雜志,2023,32(24):2531-2534.

[3]Mignot E, Mayleben D, Fietze I, et al. Safety and efficacy of daridorexant in patients with insomnia disorder: results from two multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Neurol. 2022 Feb;21(2):125-139.

[4]鹽酸達(dá)利雷生片說(shuō)明書(shū).

[5]Huang Z, Wang H, Zhang B, et al. Efficacy and Safety of Daridorexant in Chinese Patients with Insomnia Disorder: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase III Clinical Trial. Sleep. 2025 Jun 25:zsaf170.

[6]Kunz D, Dauvilliers Y, Benes H, et al. Long-Term Safety and Tolerability of Daridorexant in Patients with Insomnia Disorder. CNS Drugs. 2023 Jan;37(1):93-106.

[7]Uchimura N, Ozone M, Suzuki M, et al. Long-term safety and efficacy of daridorexant in Japanese patients with insomnia disorder. Sleep Med. 2024;122:64-70.

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