編者按：肥胖及2型糖尿病等代謝性疾病，正在成為全球公共衛(wèi)生危機(jī)。通過藥物模擬減重手術(shù)的作用機(jī)制，精準(zhǔn)激活腸道內(nèi)分泌細(xì)胞，成為安全、長效減重并改善代謝的潛在新策略。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴，推進(jìn)肥胖等代謝性疾病的創(chuàng)新療法開發(fā)，加速造福病患。

肥胖與2型糖尿病等代謝性疾病在全球范圍內(nèi)蔓延，如何實(shí)現(xiàn)安全、持久的治療，一直是醫(yī)學(xué)界面臨的重要課題。近年來，基于腸道激素的治療策略取得了突破性進(jìn)展，尤其是GLP-1受體激動(dòng)劑的出現(xiàn)顯著改善了血糖控制和體重管理。

減重手術(shù)是另一類能夠顯著降體重的治療策略。如今，越來越多的研究者嘗試從減重手術(shù)的作用機(jī)制中尋求啟發(fā)，希望以口服藥物模擬手術(shù)帶來的代謝收益，同時(shí)避免手術(shù)創(chuàng)傷與風(fēng)險(xiǎn)。

當(dāng)前的一個(gè)假說認(rèn)為，胃旁路等減重手術(shù)能夠長期提升療效，是因?yàn)橹厮芎蟮奈改c道結(jié)構(gòu)加速了營養(yǎng)物質(zhì)抵達(dá)小腸遠(yuǎn)端，使得局部腸道內(nèi)分泌細(xì)胞（EEC）更強(qiáng)烈地被激活。這些細(xì)胞可釋放GLP-1、PYY等飽腹激素，從而抑制食欲、改善代謝。

基于這一認(rèn)識，研究者提出新的藥物策略：通過口服小分子精準(zhǔn)靶向并激活遠(yuǎn)端腸道EEC表面的特定營養(yǎng)受體，從而在局部誘導(dǎo)多激素協(xié)同釋放，同時(shí)最大限度減少全身暴露帶來的不良反應(yīng)。成功的關(guān)鍵在于選擇合適的靶點(diǎn)，并確保藥物主要停留在腸道內(nèi)發(fā)揮作用。

圖片來源：123RF

由于EEC類型眾多，其產(chǎn)生的激素種類以及細(xì)胞表面的營養(yǎng)受體各不相同。在一項(xiàng)近期研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先通過測序發(fā)現(xiàn)，有兩個(gè)G蛋白偶聯(lián)受體在小腸遠(yuǎn)端的EEC中高表達(dá)。兩個(gè)GPR受體的完全激動(dòng)劑能刺激GLP-1的分泌，并且聯(lián)合激活時(shí)可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。

為了避免副作用，研究團(tuán)隊(duì)希望設(shè)計(jì)出僅在腸道局部達(dá)到高濃度，但幾乎不進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，或者進(jìn)入血液后被迅速清除的口服藥物分子。

圍繞這一目標(biāo)，研究團(tuán)隊(duì)篩選出了兩種受體的全新激動(dòng)劑。在小鼠模型中，單獨(dú)或聯(lián)合使用這兩種激動(dòng)劑，均可顯著促進(jìn)GLP-1、PYY等飽腹激素的分泌；聯(lián)合使用還能產(chǎn)生“1+1＞2”的協(xié)同效應(yīng)，進(jìn)一步提升GLP-1水平。

而在毒理實(shí)驗(yàn)中，兩款激動(dòng)劑展現(xiàn)出良好的安全性。此外，初步的臨床試驗(yàn)還支持了臨床轉(zhuǎn)化的可行性。根據(jù)論文，藥明康德為該研究提供了賦能。

綜合來看，該研究展示了一種模擬減重手術(shù)機(jī)制的潛在治療方向。未來，仍需更大規(guī)模、更長周期的臨床試驗(yàn)來檢驗(yàn)此類聯(lián)合療法的安全性與有效性。期待后續(xù)研究的推進(jìn)，將為代謝疾病患者開辟全新的治療途徑。

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