編者按：如何將治療性藥物高效且特異性地遞送至病灶組織，一直是新藥研發(fā)的重要課題。偶聯(lián)藥物通過將能與目標(biāo)組織中特異蛋白或受體結(jié)合的配體與治療性載荷進(jìn)行偶聯(lián)，成為提升安全性與療效的新策略。在常見的單克隆抗體之外，小分子、多肽、寡核苷酸等分子也可作為靶向配體，實(shí)現(xiàn)藥物的精準(zhǔn)遞送。然而，這類偶聯(lián)策略在提升靶向性的同時(shí)，也伴隨著復(fù)雜的化學(xué)合成挑戰(zhàn)。藥明康德在化學(xué)業(yè)務(wù)上的豐富經(jīng)驗(yàn)為開發(fā)這類新一代療法打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，旗下WuXi TIDES全面的平臺(tái)能力可為復(fù)雜的偶聯(lián)藥物提供一體化解決方案。本文將介紹2025年全球范圍內(nèi)偶聯(lián)藥物管線迎來的部分新進(jìn)展。

偶聯(lián)藥物的核心結(jié)構(gòu)包括三部分：用于識(shí)別靶點(diǎn)的配體、具有治療活性的有效載荷，以及連接兩者的連接子。與傳統(tǒng)的被動(dòng)靶向或全身暴露相比，偶聯(lián)策略能夠在分子層面“導(dǎo)航”藥物，在提高療效的同時(shí)顯著降低毒性。

除了傳統(tǒng)的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），近年來采用小分子、多肽或寡核苷酸作為靶向配體的新一代偶聯(lián)藥物也在快速發(fā)展，其所搭載的有效載荷涵蓋傳統(tǒng)細(xì)胞毒性化合物、放射性同位素以及寡核苷酸等創(chuàng)新治療手段，呈現(xiàn)出多樣化趨勢(shì)。

通過公開渠道梳理，全球范圍內(nèi)有上百款偶聯(lián)藥物管線處于積極的臨床研究階段，主要包括了抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、放射性同位素偶聯(lián)藥物（RDC）、多肽偶聯(lián)藥物（PDC），此外還包括免疫刺激抗體偶聯(lián)藥物、抗體寡核苷酸偶聯(lián)（AOC）、小分子偶聯(lián)藥物（SMDC）、抗體細(xì)胞偶聯(lián)藥物（ACC）等等，適應(yīng)癥涉及癌癥、罕見病、自身免疫、代謝性疾病等等。2025年以來，這些不同類型的偶聯(lián)藥物研發(fā)管線均迎來新進(jìn)展。

ADC領(lǐng)域，2025年多款創(chuàng)新ADC獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市。比如，10月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)GSK靶向BCMA的ADC藥物Blenrep，聯(lián)合硼替佐米和地塞米松，用于治療至少接受過兩種既往療法的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成年患者。5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)艾伯維（AbbVie）靶向c-Met的ADC藥物Emrelis上市，用于治療c-Met蛋白高度表達(dá)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成年患者。1月，阿斯利康與第一三共聯(lián)合開發(fā)的靶向Trop2的ADC藥物Datroway獲批，用于治療無法切除或轉(zhuǎn)移性HR陽性、HER2陰性乳腺癌成人患者；該產(chǎn)品于6月再獲FDA批準(zhǔn)，用于治療既往接受過EGFR靶向治療和鉑類化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性

EGFR

RDC也是偶聯(lián)藥物的重要類型之一。這類藥物通過將放射性同位素與靶向特定組織的配體偶聯(lián)，將放射性物質(zhì)精準(zhǔn)遞送到腫瘤組織，同時(shí)最大限度減少對(duì)健康組織的損害。公開資料顯示，全球范圍內(nèi)已有數(shù)百款RDC新藥管線進(jìn)入臨床研究階段，靶向配體包括多肽、抗體、小分子等。

2025年以來，這一領(lǐng)域也迎來新藥研發(fā)進(jìn)展，比如：諾華的RDC療法Pluvicto再次獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療PSMA陽性轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者。這是一款將靶向PSMA的小分子化合物與放射性同位素（177Lu）連接在一起的放射性配體療法。ITM Isotope Technologies開發(fā)的基于多肽偶聯(lián)的靶向RDC療法177Lu-edotreotide在3期臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)，F(xiàn)DA已經(jīng)于今年11月受理該藥的NDA申請(qǐng)，擬用于治療胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NETs）。再如，Cellectar Biosciences開發(fā)的放射性偶聯(lián)藥物iopofosine I 131獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定，用于治療復(fù)發(fā)/難治性華氏巨球蛋白血癥。該藥物將磷酸酯與放射性同位素偶聯(lián)，能夠特異性結(jié)合癌細(xì)胞表面的特定脂質(zhì)區(qū)域。Telix Pharmaceuticals于4月公布，其RDC藥物TLX101（131I-iodofalan）在臨床2期研究中，在治療復(fù)發(fā)性高級(jí)別膠質(zhì)瘤（HGG）患者時(shí)取得初步積極結(jié)果。TLX101為L(zhǎng)AT-1靶向放射性同位素-小分子偶聯(lián)藥物，可自由通過血腦屏障進(jìn)入大腦，并靶向膠質(zhì)母細(xì)胞瘤過度表達(dá)的LAT-1精準(zhǔn)輻射癌細(xì)胞并促使其凋亡，以達(dá)到治療效果。

其他類型的PDC新藥也迎來新進(jìn)展。相比抗體，多肽具有分子量小、組織穿透能力強(qiáng)、易于化學(xué)合成等優(yōu)勢(shì)，成為新一代偶聯(lián)藥物研發(fā)的關(guān)鍵方向之一。比如，11月，Bicycle Therapeutics公司研發(fā)的雙環(huán)肽偶聯(lián)毒素在研療法Zelenectide pevedotin (BT8009)在晚期實(shí)體瘤患者中的首次人體1/2期劑量遞增和擴(kuò)展研究結(jié)果公布。BT8009由一種高選擇性靶向Nectin-4的雙環(huán)肽與單甲基奧瑞他汀E連接而成。研究表明，該產(chǎn)品單藥治療顯示出總體上耐受性良好的安全性特征和初步療效，特別是在尿路上皮癌中。再如，同宜醫(yī)藥7月宣布，公司靶向葉酸受體（FRα）和TRPV6受體雙靶偶聯(lián)藥物（Bi-XDC）新藥CBP-1008（瑞可福泰）獲中國(guó)NMPA同意開展鉑耐藥卵巢癌3期臨床試驗(yàn)。CBP-1008為一款同時(shí)利用小分子葉酸配體/多肽TRPV6的雙靶向偶聯(lián)藥物。

寡核苷酸藥物近年來在多種疾病治療中發(fā)揮重要作用。為突破傳統(tǒng)寡核苷酸藥物組織滲透性不足、肌肉細(xì)胞吸收效率有限等局限，行業(yè)正積極開發(fā)新一代偶聯(lián)技術(shù)，比如通過將寡核苷酸與細(xì)胞穿透肽（CPP）或抗體片段結(jié)合，形成多肽-PMO偶聯(lián)物（PPMO），以及抗體偶聯(lián)寡核苷酸（AOC）等創(chuàng)新療法。今年以來，這一領(lǐng)域也取得新進(jìn)展。比如，3月，Avidity Biosciences公布其AOC療法delpacibart zotadirsen在治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）的1/2期試驗(yàn)中展現(xiàn)出抗肌萎縮蛋白表達(dá)能力，該在研藥物由靶向TfR1的單抗和促進(jìn)編碼抗肌萎縮蛋白的mRNA前體產(chǎn)生外顯子44跳躍的寡核苷酸偶聯(lián)而成。6月，Avidity Biosciences公司公布了其用于治療面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（FSHD）的在研AOC療法delpacibart braxlosiran（del-brax）在臨床1/2期試驗(yàn)中的積極新數(shù)據(jù)。該產(chǎn)品由一種專有的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1）靶向單克隆抗體，與靶向DUX4 mRNA的siRNA偶聯(lián)所組成。

2025年以來，多種不同類型的偶聯(lián)藥物研發(fā)管線還迎來其他一系列新進(jìn)展，限于篇幅，此處不一一列舉。

一體化平臺(tái)賦能偶聯(lián)藥物開發(fā)

通過合理匹配載荷類型與釋放機(jī)制，偶聯(lián)藥物能夠?qū)崿F(xiàn)在靶點(diǎn)組織的高效積聚與精準(zhǔn)殺傷，為多種難治性疾病提供了新的治療方向。然而，此類療法復(fù)雜的化學(xué)合成過程也給其開發(fā)帶來了重大挑戰(zhàn)。

藥明康德在化學(xué)業(yè)務(wù)上的豐富經(jīng)驗(yàn)為開發(fā)偶聯(lián)藥物打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。藥明康德旗下WuXi TIDES搭建了獨(dú)特的CRDMO平臺(tái)，為全球合作伙伴開發(fā)寡核苷酸、多肽藥物及相關(guān)化學(xué)偶聯(lián)物（TIDES藥物）提供高效、靈活和高質(zhì)量解決方案。

比如，在多肽偶聯(lián)藥物開發(fā)方面，WuXi TIDES全面的多肽平臺(tái)結(jié)合了小分子化學(xué)能力，支持多肽-毒素、多肽-金屬、多肽-GalNAc、多肽-寡核苷酸和放射性核素偶聯(lián)藥物等偶聯(lián)藥物的開發(fā)。WuXi TIDES的一體化平臺(tái)讓多個(gè)團(tuán)隊(duì)能夠并行攻關(guān)，密切合作，顯著提高項(xiàng)目推進(jìn)速度。

WuXi TIDES同樣可以為復(fù)雜的寡核苷酸偶聯(lián)藥物提供一站式解決方案，支持從藥物發(fā)現(xiàn)到CMC開發(fā)再到商業(yè)化?產(chǎn)。平臺(tái)能力支持寡核苷酸與GalNAc、多肽、適配體、脂質(zhì)、藥物和其它定制小分子的偶聯(lián)。

未來，WuXi TIDES將繼續(xù)依托其一體化、端到端的CRDMO平臺(tái)，支持合作伙伴推進(jìn)包括多肽偶聯(lián)藥物、寡核苷酸偶聯(lián)藥物在內(nèi)的多類偶聯(lián)藥物研發(fā)，助力前沿科技轉(zhuǎn)化為惠及全球患者的突破性療法。

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場(chǎng)，亦不代表藥明康德支持或反對(duì)文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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