上海
編者按：慢性髓系白血?。–ML）是白血病中進(jìn)展相對緩慢的一種類型。然而一旦疾病進(jìn)展至急變期，患者的預(yù)后將急劇惡化。最近20多年，一系列靶向療法的涌現(xiàn)正幫助CML患者延長生命。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來依托“一體化、端到端”的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴，推進(jìn)包括CML在內(nèi)的各類疾病的創(chuàng)新療法開發(fā)，加速造福病患。
發(fā)現(xiàn)CML的“真兇”
故事的開端，源于一段“變短”的染色體。
1956年，彼得·諾維爾（Peter Nowell）教授進(jìn)入位于費(fèi)城的賓夕法尼亞大學(xué)病理系，開始從事白血病和淋巴瘤的研究。彼時，染色體與腫瘤之間的關(guān)系仍是一個撲朔迷離的謎題。
在對各類細(xì)胞的持續(xù)觀察中，諾維爾團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一個反復(fù)出現(xiàn)的異?，F(xiàn)象——在慢性髓系白血?。–ML）患者的癌細(xì)胞中，第22號染色體總是比正常狀態(tài)下短了一截。
這一異常迅速引起了研究團(tuán)隊(duì)的注意。
隨后，他們對7名白血病患者的染色體進(jìn)行系統(tǒng)分析，結(jié)果證實(shí)：幾乎每個癌細(xì)胞中都能檢測到這條“縮水”的22號染色體。接連發(fā)表的研究成果在學(xué)術(shù)界掀起了巨大波瀾——超過90%的CML患者都攜帶這一異常染色體。
為紀(jì)念這項(xiàng)重大發(fā)現(xiàn)，這條特殊的染色體被命名為“費(fèi)城染色體”。
然而，“費(fèi)城染色體”究竟為何會變短？它又是如何推動白血病發(fā)生的？謎團(tuán)仍未完全解開。
圖片來源：123RF
直到1973年，芝加哥大學(xué)的遺傳學(xué)家珍妮特·羅利（Janet Rowley）教授給出了關(guān)鍵答案。她通過更精細(xì)的染色分析發(fā)現(xiàn)，費(fèi)城染色體并非簡單的“缺失”，而是9號與22號染色體之間發(fā)生了片段交換，即染色體易位。羅利由此提出，這種異常易位極可能正是誘發(fā)細(xì)胞癌變的根源。
又過了近十年，美國國立癌癥研究所（NCI）與荷蘭伊拉斯姆斯大學(xué)的科學(xué)家終于揭示了分子層面的真相：由于染色體易位，9號染色體上的ABL基因與22號染色體上的BCR基因發(fā)生融合，形成了全新的BCR-ABL融合基因。該基因編碼的酪氨酸激酶持續(xù)處于異常激活狀態(tài)，像一臺失控的“發(fā)動機(jī)”，不斷驅(qū)動細(xì)胞無限增殖，最終導(dǎo)致白血病的發(fā)生。
1990年，研究人員在小鼠模型中成功通過
BCR-ABL融合基因誘導(dǎo)出白血病，進(jìn)一步確認(rèn)了正是
BCR
ABL的異常融合，構(gòu)成了這類白血病的核心致病機(jī)制。
治療CML的關(guān)鍵藥物誕生
在早期，CML的治療方式包括干擾素α、放療和同種異體干細(xì)胞移植。然而，對絕大多數(shù)CML患者來說，這些傳統(tǒng)療法距離真正意義上的“治愈”仍遙不可及。尋找更安全、更精準(zhǔn)、更有效的治療方式，成為醫(yī)學(xué)界亟待攻克的難題。
而BCR-ABL致癌機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，為CML治療提供了全新的靶點(diǎn)——如果能夠直接抑制這一異常蛋白激酶，或許就能從根源上阻斷疾病進(jìn)展。20世紀(jì)80年代末，Ciba-Geigy公司（后與Sandoz合并為諾華）啟動了一系列針對蛋白激酶抑制劑的研發(fā)項(xiàng)目。在一項(xiàng)原本瞄準(zhǔn)蛋白激酶C（PKC）的研究中，科學(xué)家意外發(fā)現(xiàn)了一類2-苯氨基嘧啶衍生物：它既能抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶，也能作用于酪氨酸激酶。
以此為起點(diǎn)，研究人員對該分子結(jié)構(gòu)展開了大量系統(tǒng)性的改造：一方面不斷提高其對BCR-ABL的特異性與抑制強(qiáng)度，另一方面同步優(yōu)化藥代動力學(xué)特性，使其具備口服給藥的可行性。經(jīng)過反復(fù)合成、篩選與驗(yàn)證，一種高度選擇性抑制BCR-ABL的候選分子逐漸成形——只要細(xì)胞表達(dá)BCR-ABL蛋白，其異常增殖便會被精準(zhǔn)阻斷。
1998年6月，這款BCR-ABL抑制劑——即后來的Gleevec（imatinib，伊馬替尼）邁入人體臨床試驗(yàn)階段。在1期臨床試驗(yàn)中，入組的均為既往多線治療失敗、病情依然進(jìn)展的重癥患者，他們會每日口服伊馬替尼治療。結(jié)果遠(yuǎn)超預(yù)期：藥物總體耐受性良好，更展現(xiàn)出近乎“奇跡”的療效——在接受300mg劑量治療的54名患者中，有53人實(shí)現(xiàn)了血液學(xué)上的完全緩解。
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這一突破性結(jié)果迅速推動伊馬替尼進(jìn)入2期臨床試驗(yàn)。1999年啟動的2期研究進(jìn)一步驗(yàn)證了療效的持久性：在治療18個月后，患者的無進(jìn)展生存率仍高達(dá)89.2%?；陲@著的臨床獲益，美國FDA給予加速批準(zhǔn)，用于CML治療。而這款藥物的產(chǎn)品名，就是我們所熟知的格列衛(wèi)。
伊馬替尼的出現(xiàn)，改寫了CML的治療格局——患者五年生存率被大幅提升至89%；接受治療5年后，存活患者中仍有約98%保持血液學(xué)完全緩解狀態(tài)。
更多創(chuàng)新酪氨酸激酶抑制劑
伊馬替尼的問世使絕大多數(shù)患者，尤其是慢性期患者實(shí)現(xiàn)長期緩解，徹底改變了這種白血病“必然進(jìn)展”的命運(yùn)。然而，隨著伊馬替尼成為一線治療方案，耐藥問題也逐漸出現(xiàn)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，部分耐藥與
BCR-ABL基因突變直接相關(guān)，另一些則源于非BCR-ABL依賴性機(jī)制。統(tǒng)計顯示，每年約有4%的患者會對伊馬替尼產(chǎn)生耐藥。
正是在這一背景下，第二及第三代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）陸續(xù)登場，推動CML治療不斷向前演進(jìn)。
2006年6月，百時美施貴寶公司的Sprycel（dasatinib，達(dá)沙替尼）獲美國FDA批準(zhǔn)上市。該藥是一種口服多靶點(diǎn)激酶抑制劑，適用于各病期CML成人患者。研究證實(shí)，它能夠抑制來自伊馬替尼敏感或耐藥患者的BCR-ABL陽性骨髓祖細(xì)胞增殖，并顯著延長患者生存時間。
2007年10月，諾華公司的Tasigna（nilotinib，尼洛替尼）也獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療對既有療法耐藥或不耐受的CML患者。與達(dá)沙替尼類似，尼洛替尼同樣具有多靶點(diǎn)抑制特性，可作用于Abl和Src激酶家族多個成員。長達(dá)10年以上的隨訪數(shù)據(jù)顯示：初治CML患者接受尼洛替尼或伊馬替尼作為一線治療，其10年預(yù)估總生存率均可達(dá)到約90%。
2012年9月，輝瑞公司的Bosulif（bosutinib，博舒替尼）在美國獲批，用于治療對既往療法耐藥或不耐受的慢性期、加速期或急變期費(fèi)城染色體陽性CML（Ph+CML）成人患者。一項(xiàng)3期臨床研究顯示，治療12個月后，博舒替尼組的完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率為77.2%，顯著高于對照組的66.4%。
同年12月，Ariad Pharmaceuticals公司開發(fā)的第三代TKI——Iclusig（ponatinib，帕納替尼）獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療對既往TKI耐藥或不耐受的不同病期CML患者。在一項(xiàng)納入449例CML和Ph+急淋患者的單組臨床研究中，大多數(shù)CML患者體內(nèi)攜帶費(fèi)城染色體突變細(xì)胞的比例明顯下降，主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了帕納替尼的臨床療效。
在中國，TKI療法豪森昕福（甲磺酸氟馬替尼）于2019年獲批上市，用于治療Ph+CML慢性期成人患者；BCR-ABL TKI療法耐立克（奧雷巴替尼）于2021年獲批，為對一代、二代TKI耐藥或不耐受的CML患者提供了治療選擇。
2021年，美國FDA還加速批準(zhǔn)了一款作用機(jī)制“另辟蹊徑”的新藥Scemblix（阿思尼布，asciminib），用于既往接受過兩種及以上TKI治療的慢性期Ph+CML成人患者，并對攜帶T315I突變者給予完全批準(zhǔn)。不同于傳統(tǒng)TKI直接競爭APT結(jié)合位點(diǎn)，阿思尼布屬于Abl1變構(gòu)抑制劑，其靶向的是Abl1蛋白的“肉豆蔻酰口袋”，從而間接抑制BCR-ABL融合蛋白活性。
新研究助力CML治療
除了各類蛋白激酶抑制劑，基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的科學(xué)家還在為理解CML不斷提供新線索，助力更多類型的CML療法研發(fā)。今年，英國維康桑格研究所的科學(xué)家在《自然》發(fā)表的研究，重點(diǎn)解析了CML患者造血系統(tǒng)的動態(tài)與演化過程。他們發(fā)現(xiàn)，BCR和ABL1融合基因的克隆擴(kuò)張始于確診前3–14年。融合基因增長越快，突變積累越多，CML會更快發(fā)生。并且與其他癌癥類型不同，CML起源于單一的致病事件，隨后迅速擴(kuò)張。該發(fā)現(xiàn)不僅豐富了對CML起源與發(fā)展的理解，也為精準(zhǔn)干預(yù)策略提供了理論依據(jù)。
此外，今年《自然-癌癥》的一篇論文分析了CML患者的免疫系統(tǒng)變化，研究者發(fā)現(xiàn)一類特殊的間質(zhì)細(xì)胞能在脾臟中充當(dāng)關(guān)鍵的防御性組分，限制CML的進(jìn)展。而常規(guī)的TKI治療可能會限制這類間質(zhì)細(xì)胞，從而降低治療效果。與單獨(dú)治療相比，TKI與提升間質(zhì)細(xì)胞活性的策略聯(lián)合使用時，可以使TKI療法更有效。
而在聯(lián)合治療領(lǐng)域，杜克-新加坡國立大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究者還發(fā)現(xiàn)，一些對伊馬替尼耐藥的CML細(xì)胞，有賴于一種名為MCL-1的蛋白。根據(jù)發(fā)表在《白血病》的論文，他們將MCL-1抑制劑與伊馬替尼結(jié)合使用后，殺死耐藥性CML細(xì)胞的效果顯著優(yōu)于單獨(dú)使用伊馬替尼。
圖片來源：123RF
在學(xué)術(shù)界與產(chǎn)業(yè)界的持續(xù)探索下，CML已經(jīng)從此前的“絕癥”，演變到有藥可治，再到可實(shí)現(xiàn)部分治愈。當(dāng)下，數(shù)十款針對CML的新療法正處于積極的臨床研究中，涵蓋小分子靶向藥、反義寡核苷酸療法等多種類型，有望在未來造福更多患者。
作為生物醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德很高興能為其中一些療法提供賦能，助力全球合作伙伴的創(chuàng)新療法來到全球患者身邊。長期以來，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究發(fā)現(xiàn)（R）、開發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）各個階段的需求，通過一體化、端到端CRDMO模式，助力創(chuàng)新療法加速研發(fā)進(jìn)程、早日惠及患者。
我們相信，隨著科研工作者不斷突破CML治療中的一個個難關(guān)，治愈的曙光將逐漸照進(jìn)現(xiàn)實(shí)，為更多患者帶來希望。
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