該技術(shù)實(shí)現(xiàn)了終身、組織特異性的蛋白質(zhì)控制，幫助科學(xué)家將衰老作為一個(gè)全身協(xié)調(diào)的過(guò)程進(jìn)行研究。

長(zhǎng)期以來(lái)，生物學(xué)家們面臨著一個(gè)棘手的局限：他們可以刪除蛋白質(zhì)或關(guān)閉基因，但無(wú)法精細(xì)調(diào)控動(dòng)物一生中特定組織內(nèi)的蛋白質(zhì)含量。這一空白延緩了人類(lèi)對(duì)衰老以及器官在分子層面如何相互影響的理解。

如今，科學(xué)家們開(kāi)發(fā)出一種方法，能夠?qū)铙w動(dòng)物不同組織內(nèi)的蛋白質(zhì)水平進(jìn)行精確、終身的調(diào)控。這項(xiàng)技術(shù)讓研究人員可以像校準(zhǔn)儀器一樣增減蛋白質(zhì)，而非強(qiáng)行干預(yù)。它為研究衰老、疾病及全身生物協(xié)調(diào)機(jī)制開(kāi)辟了新途徑。

巴塞羅那基因組調(diào)控中心和劍橋大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)以秀麗隱桿線蟲(chóng)為模型驗(yàn)證了該方法。他們?cè)诰€蟲(chóng)正常生存、進(jìn)食和生長(zhǎng)的同時(shí)，對(duì)其腸道和神經(jīng)元中的蛋白質(zhì)水平進(jìn)行了調(diào)整。

這一新技術(shù)解決了實(shí)驗(yàn)生物學(xué)中長(zhǎng)期存在的難題。現(xiàn)有工具大多只能完全移除蛋白質(zhì)或僅在短期內(nèi)生效，難以在動(dòng)物整個(gè)生命周期中針對(duì)特定組織發(fā)揮作用。這些限制使得研究衰老這類(lèi)系統(tǒng)性過(guò)程變得困難——衰老依賴(lài)于器官間持續(xù)的交流，同一蛋白質(zhì)可能在一個(gè)組織中延長(zhǎng)壽命，卻在另一個(gè)組織中縮短壽命。傳統(tǒng)的基因開(kāi)關(guān)實(shí)驗(yàn)往往無(wú)法區(qū)分這些效應(yīng)。

“沒(méi)有蛋白質(zhì)是孤立作用的。我們的新方法讓我們能夠研究不同組織中的多種蛋白質(zhì)如何協(xié)同控制身體功能與衰老進(jìn)程，”基因組調(diào)控中心研究員、論文資深作者尼古拉斯·斯特勞斯特魯普博士解釋道。

此前，科學(xué)家們也難以追蹤微小的分子變化如何隨時(shí)間的推移在全身傳遞。蛋白質(zhì)水平的細(xì)微波動(dòng)可能產(chǎn)生巨大影響，但舊有工具缺乏精確測(cè)量能力。

像調(diào)節(jié)音量一樣控制蛋白質(zhì)

“要解析生物學(xué)中的微妙之處，有時(shí)你需要在此處將蛋白質(zhì)濃度減半，在彼處降至四分之一，但此前我們只有專(zhuān)注于徹底清除蛋白質(zhì)的技術(shù)，”斯特勞斯特魯普博士說(shuō)，“我們希望能像調(diào)節(jié)電視音量一樣控制蛋白質(zhì)水平——現(xiàn)在我們可以提出各種新問(wèn)題了?！?/p>

該技術(shù)基于植物生物學(xué)中原有的系統(tǒng)改進(jìn)而成。植物利用一種名為生長(zhǎng)素的激素調(diào)節(jié)生長(zhǎng)，科學(xué)家將其改造為“生長(zhǎng)素誘導(dǎo)降解標(biāo)簽”系統(tǒng)。在該系統(tǒng)中，研究人員用降解標(biāo)簽標(biāo)記目標(biāo)蛋白質(zhì)，當(dāng)存在生長(zhǎng)素時(shí)，TIR1酶會(huì)識(shí)別標(biāo)簽并分解蛋白質(zhì)；生長(zhǎng)素消失后，蛋白質(zhì)則恢復(fù)穩(wěn)定。這一系統(tǒng)已被廣泛用于快速、可逆的蛋白質(zhì)調(diào)控。

但傳統(tǒng)AID系統(tǒng)更像一個(gè)開(kāi)關(guān)，蛋白質(zhì)只能全有或全無(wú)，難以控制劑量與定位。

雙通道突破

研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)出更靈活的“雙通道”AID系統(tǒng)。他們改造出不同版本的TIR1酶及其匹配的降解標(biāo)簽，每種酶對(duì)不同類(lèi)型的人工生長(zhǎng)素產(chǎn)生響應(yīng)。通過(guò)將這些酶置于不同組織，科學(xué)家可獨(dú)立調(diào)控神經(jīng)元和腸道中的同一蛋白質(zhì)，還能同時(shí)控制兩種不同蛋白質(zhì)。研究團(tuán)隊(duì)在超過(guò)10萬(wàn)只線蟲(chóng)中測(cè)試了該系統(tǒng)。

研究人員還攻克了一個(gè)關(guān)鍵障礙：多數(shù)AID系統(tǒng)在生殖組織中失效。團(tuán)隊(duì)追蹤發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的根源在于生殖細(xì)胞的特定生物過(guò)程，并通過(guò)系統(tǒng)改造成功解決了這一難題。

“實(shí)現(xiàn)這一功能是巨大的工程挑戰(zhàn)。我們測(cè)試了多種合成開(kāi)關(guān)組合，才找到互不干擾的完美配對(duì)，”基因組調(diào)控中心博士后、論文合著者杰里米·維森西奧博士表示，“突破這一瓶頸后，我們現(xiàn)在能以極高精度同時(shí)調(diào)控兩種不同的蛋白質(zhì)。”

研究者表示，該工具可能重塑衰老與疾病的研究范式，幫助科學(xué)家探索蛋白質(zhì)的適宜劑量、關(guān)鍵作用時(shí)間窗以及效應(yīng)隨時(shí)間的全身性傳遞機(jī)制。

該研究成果已發(fā)表于《自然·通訊》期刊。

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