2025年12月12日，美國德克薩斯大學(xué)David A. Morilak在Molecular Psychiatry發(fā)表：Antidepressant-like effects of extinction learning as an animal model of behavioral therapy，揭示了作為行為療法動(dòng)物模型的消退學(xué)習(xí)所表現(xiàn)出的抗抑郁樣效應(yīng)。

基于暴露的行為療法是治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）最有效的方法，也能緩解抑郁癥狀，但其抗抑郁作用的神經(jīng)機(jī)制尚不清楚。本實(shí)驗(yàn)室利用恐懼消退作為大鼠暴露療法模型，研究其在慢性應(yīng)激條件下的治療機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，消退學(xué)習(xí)可減少強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間，并恢復(fù)慢性應(yīng)激導(dǎo)致的蔗糖偏好下降。化學(xué)遺傳學(xué)抑制腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層（vmPFC）錐體神經(jīng)元活動(dòng)可阻斷這些抗抑郁樣效應(yīng)。此外，消退學(xué)習(xí)增強(qiáng)了MDT向mPFC投射通路的光遺傳誘導(dǎo)長時(shí)程增強(qiáng)（LTP），提示vmPFC中活動(dòng)依賴的突觸可塑性在介導(dǎo)其抗抑郁作用中起關(guān)鍵作用。

圖二 消退學(xué)習(xí)在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的抗抑郁作用

強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)（FST）具有預(yù)測效度，可用于檢測潛在的抗抑郁療效。在正式測試前，無論是否接受過游泳暴露，各組大鼠在恐懼消退表現(xiàn)上沒有明顯差別；雄性和雌性之間也沒有顯著差異。此外，性別與游泳暴露之間、以及聲音刺激、性別和游泳暴露三者之間均不存在交互作用。

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結(jié)果：

在5分鐘的強(qiáng)迫游泳測試中，與只接受聲音刺激的對照組相比，接受過消退訓(xùn)練的大鼠不動(dòng)時(shí)間明顯更少?？傮w來看，雌性大鼠的不動(dòng)時(shí)間普遍低于雄性，但消退訓(xùn)練在兩種性別中都能顯著減少不動(dòng)時(shí)間。為排除單純恐懼條件化本身對測試結(jié)果的影響，作者還分析了預(yù)測試前5分鐘的不動(dòng)時(shí)間，發(fā)現(xiàn)僅聽聲音的對照組和經(jīng)歷過恐懼條件化的大鼠之間沒有差別。另外，和抗抑郁藥類似，如果消退訓(xùn)練是在預(yù)游泳前24小時(shí)進(jìn)行的，則對正式測試中的不動(dòng)時(shí)間沒有明顯影響，說明其作用需要在較短時(shí)間內(nèi)發(fā)揮作用。此外，消退訓(xùn)練并不影響大鼠的一般活動(dòng)能力，各組在曠場中的移動(dòng)距離相當(dāng)。為了檢驗(yàn)這種抗抑郁樣效應(yīng)能持續(xù)多久，研究還在消退訓(xùn)練后第7天進(jìn)行了測試。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，消退組的不動(dòng)時(shí)間仍顯著低于聲音對照組，且這種效果在雄性和雌性中都存在（雌性整體不動(dòng)時(shí)間仍較少）。綜上所述，恐懼消退學(xué)習(xí)能在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中產(chǎn)生類似抗抑郁的效果，而且這種效果至少可以持續(xù)一周。

圖二 消退學(xué)習(xí)對CUS所致快感缺失的影響

本研究采用蔗糖偏好降低作為快感缺失模型，評估消退學(xué)習(xí)對慢性不可預(yù)知應(yīng)激（CUS）所致獎(jiǎng)賞功能減退的影響。由于雄性和雌性大鼠對CUS的敏感性不同，分別在恐懼條件化后第15天（雄性）和第22天（雌性）進(jìn)行消退訓(xùn)練。

結(jié)果：

非應(yīng)激（NS）組與CUS組、以及不同性別之間在消退表現(xiàn)上無顯著差異，且性別與應(yīng)激、聲音刺激三者之間均無交互作用，與既往研究一致。在非應(yīng)激大鼠中，僅接受聲音刺激的對照組與消退組的蔗糖偏好無差別。整體分析顯示，處理因素主效應(yīng)顯著，而性別主效應(yīng)不顯著。事后檢驗(yàn)表明，CUS顯著降低蔗糖偏好，而消退訓(xùn)練可有效逆轉(zhuǎn)這一效應(yīng)。進(jìn)一步進(jìn)行性別分析發(fā)現(xiàn)：雄性CUS顯著降低蔗糖偏好，消退訓(xùn)練完全逆轉(zhuǎn)該效應(yīng)；雌性CUS同樣導(dǎo)致偏好下降。

圖三 vmPFC的活動(dòng)對于消退學(xué)習(xí)所產(chǎn)生的抗抑郁效應(yīng)是必需的

為探究消退學(xué)習(xí)的抗抑郁樣效應(yīng)是否依賴于vmPFC的激活，作者在CUS大鼠完成消退訓(xùn)練后檢測了Fos表達(dá)，發(fā)現(xiàn)消退顯著增加了vmPFC中的Fos陽性信號，且該效應(yīng)在雄性和雌性中均存在。為進(jìn)一步驗(yàn)證vmPFC的作用，研究在消退過程中特異性抑制vmPFC錐體神經(jīng)元活性（病毒靶向注射至vmPFC），結(jié)果顯示該操作不影響恐懼條件化或消退學(xué)習(xí)本身。在消退后24小時(shí)進(jìn)行的蔗糖偏好測試中，處理方式和應(yīng)激狀態(tài)均有顯著主效應(yīng)，并存在顯著交互作用；性別主效應(yīng)顯著（雌性整體蔗糖偏好更高），但性別與應(yīng)激、處理方式之間均無交互作用。在GFP對照組中，CUS顯著降低蔗糖偏好，而消退可有效逆轉(zhuǎn)該效應(yīng)；但若在消退期間抑制vmPFC神經(jīng)元活動(dòng)，則完全阻斷這一改善作用。分性別分析顯示，無論雄性還是雌性，消退均能緩解CUS引起的快感缺失，而該效應(yīng)在vmPFC被抑制時(shí)消失。這些結(jié)果表明，消退訓(xùn)練通過激活vmPFC錐體神經(jīng)元發(fā)揮抗抑郁樣作用，且該機(jī)制在兩性中均成立。

總之，本研究證實(shí)消退學(xué)習(xí)具有明確的抗抑郁樣效應(yīng)：既能減少強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間，又能逆轉(zhuǎn)慢性不可預(yù)知應(yīng)激引起的蔗糖偏好下降。該結(jié)果支持將恐懼消退作為暴露療法的嚙齒類模型，并揭示其通過增強(qiáng)vmPFC的適應(yīng)性可塑性發(fā)揮作用，機(jī)制上與快速抗抑郁藥物相似。這一發(fā)現(xiàn)不僅為暴露療法改善抑郁癥狀（尤其在PTSD共病抑郁中）提供了神經(jīng)生物學(xué)依據(jù)，也為優(yōu)化和增強(qiáng)此類心理干預(yù)的療效指明了潛在靶點(diǎn)。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03380-8

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