科學家終于看清了流感病毒“破門而入”的全過程——一項突破性的高分辨率成像研究首次以接近原子級的清晰度，揭示了流感病毒如何利用其表面蛋白精準撬開人體細胞的大門。這項由加州大學洛杉磯分校（UCLA）與瑞士保羅·謝勒研究所合作完成的研究，不僅解開了困擾學界數(shù)十年的機制謎題，還為設計下一代廣譜抗流感藥物提供了精確“靶點地圖”。

長期以來，人們知道流感病毒依靠一種名為血凝素（hemagglutinin, HA）的刺突蛋白附著并入侵呼吸道細胞。HA蛋白像一把“分子鑰匙”，能識別細胞表面的唾液酸受體（相當于“鎖”），隨后觸發(fā)一系列結構變化，將病毒基因組注入細胞內部。但這一過程極其迅速且動態(tài)，傳統(tǒng)冷凍電鏡技術只能捕捉到幾個靜態(tài)“快照”，無法還原完整入侵路徑。

此次，研究團隊開發(fā)了一種結合時間分辨冷凍電子斷層掃描（cryo-ET）與人工智能驅動的圖像重構算法的新方法。他們讓流感病毒在實驗室培養(yǎng)的細胞上自然感染，并在毫秒級時間窗口內快速冷凍樣本，成功捕獲了HA蛋白從初始結合、構象翻轉到膜融合的12個連續(xù)中間態(tài)。圖像顯示，HA并非簡單“插入”細胞膜，而是先像彈簧一樣壓縮蓄能，再猛然彈出一段疏水性“融合肽”，刺穿細胞膜，最終將病毒包膜與細胞膜拉近至納米級距離，實現(xiàn)內容物釋放。

最令人意外的是，研究發(fā)現(xiàn)HA的激活并非一次性完成，而是分步進行：首先需要多個HA分子協(xié)同作用形成“入侵簇”，才能產(chǎn)生足夠的機械力完成膜融合。這意味著，即使單個HA被抗體阻斷，只要簇內其他成員仍活躍，病毒仍可能成功入侵——這解釋了為何某些抗體療法效果有限。

更重要的是，這些高分辨率結構揭示了HA蛋白上多個此前未知的保守脆弱位點——即在不同流感毒株中幾乎不變的區(qū)域。由于流感病毒極易變異，現(xiàn)有疫苗需每年更新，而靶向這些“不變區(qū)域”的藥物或通用疫苗，有望對甲型、乙型甚至未來新出現(xiàn)的流感毒株都有效。

研究團隊已基于這些數(shù)據(jù)開始篩選能穩(wěn)定HA“未激活狀態(tài)”的小分子化合物?！叭绻覀兡茏孒A卡在‘關’的位置，病毒就永遠打不開細胞大門，”UCLA病毒學家張文宏（音譯）博士解釋道。

目前，全球每年仍有29萬至65萬人死于季節(jié)性流感，而下一次大流行可能隨時到來。這項研究雖不直接產(chǎn)出新藥，卻為抗病毒武器庫繪制了一張前所未有的“作戰(zhàn)藍圖”。當科學家終于看清敵人如何進攻，勝利的距離也就不再遙遠。

參考資料：DOI： 10.1073/pnas.2500660122