你敢相信嗎？不用在實(shí)驗(yàn)室里苦熬數(shù)億年的進(jìn)化歲月，人工智能剛剛僅憑“算力”，就憑空設(shè)計(jì)出了一種催化活性高達(dá) 53,000 M^-1s^-1 的超級(jí)酶，一舉將人類從頭設(shè)計(jì)酶的水平拉升了幾個(gè)數(shù)量級(jí)，讓“計(jì)算機(jī)創(chuàng)造生命零件”的科幻場(chǎng)景徹底變成了現(xiàn)實(shí)。

這就是剛剛震撼科學(xué)界的里程碑時(shí)刻。

這項(xiàng)由 2024 年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主 David Baker 領(lǐng)銜，華盛頓大學(xué)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)研究所團(tuán)隊(duì)完成的重磅成果，2025 年 12 月3日同時(shí)登上了頂級(jí)期刊 《自然》 和 《自然-方法》。這不僅僅是設(shè)計(jì)出了幾個(gè)新蛋白，它標(biāo)志著我們正在跨越一道門檻：從“發(fā)現(xiàn)”大自然的酶，走向了“定制”自然界從未有過的催化劑。這一技術(shù)有望在降解塑料、消除永久化學(xué)品甚至治療疑難雜癥上，展現(xiàn)出上帝般的創(chuàng)造力。

在微觀世界里，酶是掌控生殺大權(quán)的“手術(shù)刀”。它們能精準(zhǔn)地切斷或連接化學(xué)鍵，維持生命的運(yùn)轉(zhuǎn)。過去，科學(xué)家想設(shè)計(jì)一個(gè)新的酶，就像是在試圖復(fù)刻一把極其復(fù)雜的鎖。

此前的 AI 雖然厲害（比如初代 RFdiffusion），但它有個(gè)致命的弱點(diǎn)：它像個(gè)死板的建筑師，你必須告訴它“活性中心”這幾塊關(guān)鍵的磚頭具體砌在墻的第幾層、第幾行。如果你不知道位置？對(duì)不起，它蓋不出來。

但對(duì)于一個(gè)全新的化學(xué)反應(yīng)，誰知道那把“手術(shù)刀”該藏在蛋白質(zhì)的哪個(gè)褶皺里？

為了打破這個(gè)僵局，David Baker 的團(tuán)隊(duì)祭出了一個(gè)新的“大殺器”——RFdiffusion2。這是一個(gè)基于“流匹配”（Flow Matching）生成的深度學(xué)習(xí)模型。它最神奇的地方在于，它學(xué)會(huì)了一種名為“原子級(jí)活性位點(diǎn)搭建”的魔法。

簡(jiǎn)單來說，你不需要先造房子再擺家具。你只需要把幾個(gè)關(guān)鍵的原子（也就是催化反應(yīng)的核心基團(tuán)）像幽靈一樣懸浮在虛空中，告訴 AI：這就是我要的反應(yīng)現(xiàn)場(chǎng)，請(qǐng)圍繞這幾個(gè)懸空的原子，憑空長(zhǎng)出一個(gè)蛋白質(zhì)把它們穩(wěn)穩(wěn)托住。

不需要指定位置，不需要預(yù)設(shè)骨架，一切由 AI 自行腦補(bǔ)。

有了這把新鑰匙，團(tuán)隊(duì)決定挑戰(zhàn)一個(gè)高難度動(dòng)作：鋅金屬水解酶。這種酶在自然界中能通過鋅離子激活水分子，像剪刀一樣剪斷堅(jiān)固的化學(xué)鍵。

他們首先運(yùn)用量子化學(xué)計(jì)算（DFT），算出了化學(xué)反應(yīng)中最關(guān)鍵、也最稍縱即逝的那個(gè)狀態(tài)——過渡態(tài)。這就像是用高速攝像機(jī)拍下了子彈穿過蘋果的一瞬間。

然后，他們把這個(gè)“子彈穿過蘋果”的原子幾何結(jié)構(gòu)丟給了 RFdiffusion2。

AI 開始在數(shù)字世界里瘋狂試錯(cuò)。它不是在拼湊積木，而是在概率的海洋里流動(dòng)。它生成了數(shù)千種蛋白質(zhì)骨架，每一根線條都在試圖完美地包裹住那個(gè)核心的鋅離子和反應(yīng)底物。緊接著，另一個(gè) AI 助手 LigandMPNN 為這些骨架填上了血肉（氨基酸序列）。

在計(jì)算機(jī)的篩選下，96 個(gè)看起來最完美的“設(shè)計(jì)圖紙”被送往了實(shí)驗(yàn)室。

在合成生物學(xué)領(lǐng)域，通常的情況是：設(shè)計(jì) 100 個(gè)，99 個(gè)是廢品，剩下一個(gè)勉強(qiáng)能動(dòng)，還得在實(shí)驗(yàn)室里像煉蠱一樣進(jìn)化幾十輪才能用。

但這一次，奇跡發(fā)生了。

沒有任何實(shí)驗(yàn)優(yōu)化，直接從電腦代碼轉(zhuǎn)化而來的蛋白質(zhì)，ZETA_1，一經(jīng)測(cè)試就展現(xiàn)出了驚人的活性。它的催化效率（k_cat/K_M）達(dá)到了 16,000 M^-1s^-1。

這是什么概念？以前科學(xué)家費(fèi)盡九牛二虎之力設(shè)計(jì)的金屬酶，活性往往只有兩位數(shù)。ZETA_1 直接把這個(gè)數(shù)字拉升了三個(gè)數(shù)量級(jí)！

但這還不是終點(diǎn)。團(tuán)隊(duì)乘勝追擊，在第二輪設(shè)計(jì)中，引入了一個(gè)作為“通用堿基”的谷氨酸，設(shè)計(jì)出了 ZETA_2。

53,000 M^-1s^-1。

這個(gè)數(shù)據(jù)不僅碾壓了所有前輩，甚至已經(jīng)觸碰到了許多天然進(jìn)化酶的活性門檻。更可怕的是，這種酶非?！捌?shí)”，能反復(fù)催化數(shù)千次而不疲倦。

數(shù)據(jù)雖然漂亮，但在眼見為實(shí)之前，科學(xué)家總是心存疑慮：AI 幻想出來的結(jié)構(gòu)，在現(xiàn)實(shí)中真的長(zhǎng)那樣嗎？

通過 X 射線晶體學(xué)技術(shù)，團(tuán)隊(duì)拍下了 ZETA_2 的“高清寫真”。

當(dāng)電腦設(shè)計(jì)的 3D 模型與真實(shí)的晶體結(jié)構(gòu)重疊在一起時(shí)，在場(chǎng)的科學(xué)家都要起雞皮疙瘩了——兩者幾乎完美重合，誤差僅為 1.1 埃（1 埃等于一億分之一厘米）。連活性中心那些關(guān)鍵原子的位置，都與 AI 預(yù)測(cè)的分毫不差。

這就像是你畫了一條龍，它不僅活了，連鱗片的紋路都和你畫的一模一樣。

RFdiffusion2 的出現(xiàn)，意味著我們不再是自然的模仿者，而是成為了創(chuàng)造者。今天它能剪斷酯鍵，明天它就能吞噬塑料垃圾，后天也許就能合成這一秒還不存在的救命藥物。

正如 David Baker 所展示的，進(jìn)化論用了幾十億年才完成的工作，現(xiàn)在的 AI，只需要喝杯咖啡的功夫。

世界，準(zhǔn)備好迎接“定制生命”的時(shí)代了嗎？

參考文獻(xiàn)：

1. Donghyo Kim et al. Computational design of metallohydrolases. Nature (2025).

2. Woody Ahern et al. Atom-level enzyme active site scaffolding using RFdiffusion2. Nature Methods (2025).