近日，溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究中心韋棟平研究員、同濟(jì)大學(xué)附屬上海肺科醫(yī)院許亞萍教授、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院陳佳艷教授團(tuán)隊(duì)開展跨機(jī)構(gòu)合作，在《Advanced Science》期刊以封面論文形式發(fā)表一項(xiàng)開創(chuàng)性研究。該研究首次揭示CRL4-DCAF12泛素連接酶通過介導(dǎo)非降解性泛素化修飾直接激活TRiC/CCT伴侶蛋白復(fù)合物，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)肺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的全新機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)不僅為肺癌靶向治療提供了新的潛在干預(yù)靶點(diǎn)，也深化了對(duì)泛素化信號(hào)網(wǎng)絡(luò)與蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)控機(jī)制的理解。

研究背景：腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移機(jī)制未明與泛素化研究的范式突破

腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是癌癥治療的主要挑戰(zhàn)。盡管蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)在腫瘤進(jìn)展中的關(guān)鍵作用已被廣泛確認(rèn)，但泛素系統(tǒng)如何通過調(diào)控分子伴侶網(wǎng)絡(luò)驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)移進(jìn)程仍不明確。本研究突破了將泛素化功能固化為"降解標(biāo)簽"的傳統(tǒng)認(rèn)知，發(fā)現(xiàn)CRL4泛素連接酶底物識(shí)別亞基DCAF12具有非經(jīng)典功能：它能夠催化形成K63/K27連接的多聚泛素鏈，一次性標(biāo)記TRiC/CCT分子伴侶的全部八個(gè)亞基。這種獨(dú)特的"泛素涂鴉"并不導(dǎo)致TRiC/CCT亞基降解，而是作為高效的"變構(gòu)激活信號(hào)"，顯著增強(qiáng)TRiC/CCT復(fù)合物的組裝效率與折疊能力，從而為其客戶蛋白提供"超級(jí)折疊服務(wù)"，最終驅(qū)動(dòng)肺癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

核心發(fā)現(xiàn)：DCAF12-TRiC/CCT軸通過結(jié)構(gòu)與信號(hào)雙重調(diào)控驅(qū)動(dòng)肺癌轉(zhuǎn)移

本研究系統(tǒng)闡明了DCAF12-TRiC/CCT軸通過"雙重賦能"模式驅(qū)動(dòng)肺癌轉(zhuǎn)移的精細(xì)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。在結(jié)構(gòu)層面，該軸通過保障微管蛋白等細(xì)胞骨架蛋白的有效折疊與裝配，為腫瘤細(xì)胞構(gòu)建高效的"運(yùn)動(dòng)硬件系統(tǒng)"；在信號(hào)層面，則通過促進(jìn)STAT3和mTOR等關(guān)鍵信號(hào)蛋白的正確構(gòu)象形成，激活驅(qū)動(dòng)腫瘤惡性進(jìn)展的"致癌軟件系統(tǒng)"。研究還發(fā)現(xiàn)，DCAF12-TRiC/CCT軸調(diào)控的細(xì)胞骨架動(dòng)態(tài)重塑可進(jìn)一步通過機(jī)械張力激活YAP信號(hào)通路，在"結(jié)構(gòu)硬件"與"信號(hào)軟件"之間建立自我強(qiáng)化的正反饋環(huán)路，實(shí)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移潛能的持續(xù)放大。

DCAF12通過其CRL4復(fù)合物的泛素連接酶活性驅(qū)動(dòng)肺癌轉(zhuǎn)移

首先，為確認(rèn)DCAF12的核心功能，研究通過結(jié)合DCAF12基因突變與RNA干擾技術(shù)，在細(xì)胞和動(dòng)物模型層面均證實(shí) DCAF12依賴于其CRL4復(fù)合物的泛素連接酶活性驅(qū)動(dòng)肺癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

DCAF12促進(jìn)肺癌轉(zhuǎn)移的生物學(xué)效應(yīng)有賴于其對(duì)TRiC/CCT的泛素化調(diào)控

接著，為厘清DCAF12與TRiC/CCT的直接聯(lián)系，研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合CRISPR基因編輯技術(shù)與蛋白質(zhì)相互作用（PPI）抑制性多肽，進(jìn)一步揭示 DCAF12促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的生物學(xué)功能，核心依賴于其對(duì)TRiC/CCT的泛素化調(diào)控。

靶向抑制TRiC/CCT復(fù)合物有效抑制腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

以上內(nèi)容就構(gòu)成了完整的證據(jù)鏈：DCAF12是“主謀”，TRiC/CCT是“執(zhí)行者”。那么，抑制“執(zhí)行者”是否有效？隨后的實(shí)驗(yàn)給出了肯定的答案。研究采用TRiC/CCT復(fù)合物小分子抑制劑HSF1A作為功能探針，通過體外與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)抑制該復(fù)合物活性能夠顯著削弱肺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能。

肺癌轉(zhuǎn)移的“助推器”：DCAF12-TRiC/CCT軸工作機(jī)制示意圖

本圖闡釋DCAF12通過泛素化“劫持”TRiC/CCT驅(qū)動(dòng)腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制：CRL4-DCAF12對(duì)TRiC/CCT各亞基進(jìn)行非降解性泛素化修飾，將其組裝為一臺(tái)高效的“蛋白質(zhì)折疊機(jī)器”，通過同時(shí)正確折疊細(xì)胞骨架蛋白（運(yùn)動(dòng)“硬件”）與致癌信號(hào)蛋白（信號(hào)“軟件”），協(xié)同促進(jìn)肺癌細(xì)胞的侵襲與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

研究意義與展望

本研究將DCAF12-TRiC/CCT軸界定為轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞的"阿克琉斯之踵"——既是維持癌細(xì)胞異常蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的核心樞紐，也構(gòu)成其獨(dú)特脆弱性?；诖?，我們創(chuàng)新性提出"通過靶向破壞DCAF12-TRiC/CCT軸誘發(fā)癌細(xì)胞內(nèi)致命蛋白穩(wěn)態(tài)壓力"的抗腫瘤策略，旨在選擇性清除播散腫瘤細(xì)胞，同時(shí)在正常組織中保持高度安全性。

基于清晰的分子機(jī)制，我們發(fā)展了兩種靶向干預(yù)策略：首先設(shè)計(jì)合成特異性阻斷DCAF12與TRiC/CCT亞基相互作用的抑制性多肽（國家發(fā)明專利202511228680.7），從分子互作源頭實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)干預(yù)；其次發(fā)現(xiàn)小分子化合物HSF1A抑制TRiC/CCT功能的新用途（國家發(fā)明專利202511136438.7），體現(xiàn)"老藥新用"的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)思路。該化合物在臨床前模型中顯示出良好的安全性及顯著抗轉(zhuǎn)移效力。這些策略分別從"上游互作界面"與"下游復(fù)合物功能"層面構(gòu)建多維度干預(yù)體系，不僅為抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物研發(fā)提供全新候選實(shí)體，也展示了靶向蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的創(chuàng)新治療范式。

全文鏈接：

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供稿：王振毅，吳磊磊

審核：陳佳艷、許亞萍和韋棟平

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