2025年11月，美國肝病學(xué)會（AASLD）對2023年AASLD實踐指南進(jìn)行了更新，并發(fā)布詳細(xì)更新文章《司美格魯肽治療MASH：AASLD實踐指南更新》，正式將胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑司美格魯肽2.4 mg納入指南推薦。

今年8月15日，諾和諾德宣布司美格魯肽（Wegovy）的補(bǔ)充新藥申請（sNDA）獲FDA批準(zhǔn)，用于結(jié)合減少卡路里飲食和增加體力活動治療伴有中晚期肝纖維化（F2期或F3期）的代謝功能障礙相關(guān)性脂肪性肝炎（MASH）患者。

FDA此次批準(zhǔn)是基于III期ESSENCE研究Part 1的積極結(jié)果。ESSENCE試驗由兩部分組成，Part 1的目標(biāo)是根據(jù)前800例隨機(jī)患者的活檢取樣，證明2.4mg司美格魯肽治療72周后可改善肝臟組織學(xué)。在Part 2中，目標(biāo)是證明與安慰劑相比，使用司美格魯肽2.4 mg治療可在240周時降低MASH和中晚期肝纖維化成人患者發(fā)生肝臟相關(guān)臨床事件的風(fēng)險。

Part 1的結(jié)果顯示，在第72周時，2.4mg司美格魯肽組患者的肝纖維化較安慰劑組顯著改善且沒有出現(xiàn)脂肪性肝炎惡化，脂肪性肝炎得到了緩解且沒有出現(xiàn)肝纖維化惡化。此外，2.4mg司美格魯肽組和安慰劑組實現(xiàn)肝纖維化改善且脂肪性肝炎沒有惡化的患者比例分別為36.8%和22.4%，實現(xiàn)脂肪性肝炎得到緩解且肝纖維化沒有惡化的患者比例分別為62.9%和34.3%。在該試驗中，2.4mg司美格魯肽的安全性和耐受性與既往研究一致。

目前， 司美格魯肽成為 首個也是唯一獲批用于治療 MASH 的 GLP-1 療法

代謝相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD）是與代謝紊亂緊密相關(guān)的肝臟疾病，其中代謝相關(guān)性脂肪性肝炎（MASH）為其嚴(yán)重形式，表現(xiàn)為肝臟中脂肪的異常積累，并伴隨炎癥反應(yīng)和肝細(xì)胞損傷。MASH與2型糖尿病、高血壓、高血脂等代謝綜合征及肥胖等多種因素密切相關(guān)。MASH患者肝臟中過多的脂肪堆積，伴隨持續(xù)的炎癥和肝細(xì)胞損傷，可能進(jìn)一步導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化、肝衰竭甚至肝功能衰竭。當(dāng)前治療選擇仍然有限，因此，識別潛在

的治療靶點，并開發(fā)出更有效的藥物治療方案是目前臨床的迫切需求。

在司美格魯肽獲批之前，MASH的藥物治療選擇極為有限，美國和歐洲批準(zhǔn)了甲狀腺素受體β亞型的激動劑瑞司美替羅用于肝纖維化2期和3期的MASH患者，尚未在我國獲批。司美格魯肽在我國已經(jīng)獲批用于糖尿病和肥胖。因此MASH的臨床實踐中存在大量未被滿足的治療需求。

自1980年概念提出以來，過去幾十年中，MASH新藥研發(fā)屢戰(zhàn)屢敗，超過百款藥物在此折戟，被稱為新藥領(lǐng)域的“研發(fā)黑洞”。

直至2024年，Madrigal的Resmetirom獲得FDA加速批準(zhǔn)，用于治療伴有中度至晚期肝纖維化的非肝硬化MASH患者，這個長期缺乏有效療法的市場才終于迎來了破冰時刻。

而時至今日，MASH更是在眾多跨國藥企與資本的推動下，完成了一輪新的蛻變。MNC更是集體盯上了這個領(lǐng)域。

從管線維度看，MNC已形成“無巨頭缺席、多靶點覆蓋”的全員布局態(tài)勢，頭部藥企在MASH領(lǐng)域幾乎人手一條相關(guān)管線。

部分全球MNC關(guān)聯(lián)MASH在研管線情況

企業(yè)名稱

管線

類型

原所屬

管線狀態(tài)

強(qiáng)生

Seladelpar

PPAR-δ激動劑

CymaBay

吉利德持有

Namacizumab

CB1抗體

Bird Rock

授權(quán)引入獲得

羅氏

Resmetirom

THRβ抑制劑

羅氏

Madrigal引入持有

Pegozafermin

FGF21類似物

89Bio

并購獲得

默沙東

MK-3655

FGFR1/KLB復(fù)合體

NGM Biopharmaceuticals

已退出

MK-6024

GLP-1R/GCGR雙重激動劑

韓美制藥

授權(quán)引入獲得

輝瑞

PF-06865571

DGAT2

輝瑞

PF-05221304

ACC抑制劑

輝瑞

PF-07853578

PNPLA3調(diào)節(jié)劑

輝瑞

禮來

IBI-362

GCGR;GLP-1R雙靶

禮來

授予信達(dá)生物

替爾泊肽

GIPR;GLP-1R雙靶

禮來

Retatrutide

GCGR;GIPR;GLP-1R三靶

禮來

FXR314

FXR激動劑（ NR1H4）

Organovo Holdings

項目收購獲得

LY-3849891

PNPLA3調(diào)節(jié)劑（siRNA）

Dicerna Pharmaceuticals

授權(quán)引入獲得

阿斯利康

AZD-2389

口服FAP抑制劑

阿斯利康

AZD-2693

PNPLA3 反義寡核苷酸

Ionis Pharmaceuticals

授權(quán)引入獲得

AZD-9550

GCGR;GLP-1R雙靶

阿斯利康

諾華

BOS-580（Efimosfermin）

FGF21類似物

諾華

Boston Pharmaceuticals引入

GSK

BOS-580（Efimosfermin）

FGF21類似物

諾華

并購Boston Pharmaceuticals子公司BP Asset IX獲得

BMS

BMS-986263

HSP47的siRNA

Nitto Denko

終止

BMS-963272

MGAT2抑制劑

BMS

終止

Pegbelfermin

FGF-21類似物

Ambrx

終止

諾和諾德

司美格魯肽

GLP-1抑制劑

諾和諾德

UBT-251

GCGR;GIPR;GLP-1R三靶

聯(lián)邦生物

授權(quán)引入獲得

Monlunabant

CB1抗體

Inversago Pharma

并購Inversago獲得

Efruxifermin

FGF21類似物

安進(jìn)

并購Akero獲得

安進(jìn)

Efruxifermin

FGF21類似物

安進(jìn)

被Akero Therapeutics引入

勃林格殷格翰

Survodutide

GCGR;GLP-1R雙靶

Zealand Pharma

授權(quán)引入獲得

BI-770371

SIRPα抑制劑

勃林格殷格翰

OSE Immunotherapeutics聯(lián)合研發(fā)

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、公開數(shù)據(jù)整理（如有錯誤請指正）

如上圖所示，包括諾和諾德、禮來在內(nèi)的10余家MNC均在MASH領(lǐng)域擁有相關(guān)布局，其中禮來、諾和諾德在該領(lǐng)域中的管線優(yōu)勢相對較大，布局技術(shù)方向則主要以GLP-1抑制劑為主；以BMS為主的部分MNC在MASH領(lǐng)域的布局推進(jìn)較緩，持有管線終止率相對較高；而近期比較熱門的羅氏、勃林格殷格翰等MNC藥企，其技術(shù)方向則多以小分子抑制劑與RNA為主，且企業(yè)在該領(lǐng)域的發(fā)展也頗具故事性。

對于MNC而言，盯上MASH或許始于商業(yè)利益的考量，但最終將成就其在代謝疾病領(lǐng)域的長期話語權(quán)；對于全球患者而言，這場競逐的終極意義，是讓曾經(jīng)“沉默的肝病”不再致命，讓肝硬化、肝癌的恐懼逐漸消散。

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