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靶向療法落地，動(dòng)脈粥樣硬化有了專屬免疫治療新選擇。

整理：醫(yī)學(xué)界報(bào)道組

動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)心血管疾病是全球健康的重大威脅，對(duì)于無(wú)法接受經(jīng)皮介入治療的患者而言，現(xiàn)有治療手段難以精準(zhǔn)靶向疾病相關(guān)炎癥通路，還容易引發(fā)全身副作用。近日，

Circulation

研究背景：OxLDL與Treg的“雙向奔赴”

動(dòng)脈粥樣硬化的核心病理機(jī)制之一，是低密度脂蛋白（LDL）氧化形成 OxLDL。OxLDL作為促炎分子，可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，引發(fā)局部炎癥與免疫失衡，最終促進(jìn)斑塊形成與破裂。盡管降低LDL是當(dāng)前主要治療策略，但即便LDL水平控制良好，患者仍面臨由殘留炎癥反應(yīng)帶來(lái)的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）對(duì)維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，能夠有效抑制過(guò)度的炎癥反應(yīng)。然而，在動(dòng)脈粥樣硬化患者中，Treg細(xì)胞的數(shù)量常出現(xiàn)下降，且其功能往往受到損害。CAR-T技術(shù)可通過(guò)基因工程改造T細(xì)胞，賦予其特異性識(shí)別抗原的能力，該技術(shù)已在腫瘤及自身免疫性疾病治療領(lǐng)域取得重要進(jìn)展。本研究創(chuàng)新地將CAR-T技術(shù)與Treg的免疫調(diào)節(jié)功能相結(jié)合，構(gòu)建了靶向OxLDL的CAR-Treg，旨在實(shí)現(xiàn)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊局部炎癥反應(yīng)的精準(zhǔn)調(diào)控。

核心發(fā)現(xiàn)1：精準(zhǔn)靶向的“免疫調(diào)節(jié)器”成功構(gòu)建

研究團(tuán)隊(duì)選取了能夠特異性識(shí)別氧化低密度脂蛋白（OxLDL）關(guān)鍵表位（即MDA修飾的ApoB100）的兩種單克隆抗體（2D03和IEI-E3），以其單鏈抗體片段（scFv）為基礎(chǔ)，結(jié)合CD28/CD3ζ共刺激與信號(hào)結(jié)構(gòu)域，并整合FOXP3基因，成功構(gòu)建了針對(duì)OxLDL的人源與鼠源CAR載體。隨后，通過(guò)慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)，該團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出了相應(yīng)的CAR-Treg細(xì)胞療法。

體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，2D03-CAR表現(xiàn)出更優(yōu)的抗原特異性激活能力，僅對(duì)OxLDL及MDA修飾蛋白產(chǎn)生反應(yīng)，對(duì)天然LDL無(wú)激活作用。此外，CAR-Treg持續(xù)高表達(dá)FOXP3及Treg特征標(biāo)志物（CD25hiCD127low），即便在經(jīng)歷多次抗原刺激后，仍能維持穩(wěn)定的調(diào)節(jié)性表型和功能。

核心發(fā)現(xiàn)2：雙重抑制效應(yīng)，從細(xì)胞到動(dòng)物模型均有效

在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，2D03-CAR-Treg展現(xiàn)出雙重抗動(dòng)脈粥樣硬化作用：一方面通過(guò)分泌IL-10等抗炎細(xì)胞因子，顯著抑制效應(yīng)T細(xì)胞增殖；另一方面能直接減少巨噬細(xì)胞對(duì)OxLDL的攝取，使泡沫細(xì)胞形成減少50%，且該效應(yīng)依賴于TGFβ介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞表型極化（向抗炎癥M2型轉(zhuǎn)化）。

此外，在高脂飲食誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型（LA-DKO/hApoB-Tg）中，兩次輸注2D03-CAR-Treg后，小鼠主動(dòng)脈斑塊負(fù)荷較對(duì)照組降低70%（3.19%vs12%-13%），且男女小鼠均表現(xiàn)出顯著療效。同時(shí)，組織學(xué)分析顯示，治療組斑塊周圍膠原蛋白含量明顯增加，這提示斑塊穩(wěn)定性增強(qiáng)，破裂風(fēng)險(xiǎn)降低。

核心優(yōu)勢(shì)：局部抗炎，無(wú)全身副作用

與傳統(tǒng)廣譜抗炎療法不同，該CAR-Treg療法具有顯著的靶向性優(yōu)勢(shì)：治療后小鼠血清脂質(zhì)水平無(wú)明顯變化，說(shuō)明其療效并非通過(guò)降脂實(shí)現(xiàn)，而是直接作用于斑塊局部炎癥微環(huán)境；血清細(xì)胞因子水平與對(duì)照組無(wú)差異，未出現(xiàn)全身免疫抑制或細(xì)胞因子風(fēng)暴等毒性反應(yīng)。

而進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，2D03-CAR-Treg能主動(dòng)遷移至動(dòng)脈粥樣硬化病變組織，通過(guò)接觸依賴（高表達(dá)CTLA-4、GARP）和非接觸依賴（分泌IL-10、TGFβ）機(jī)制，精準(zhǔn)抑制局部炎癥反應(yīng)，避免了全身用藥的副作用風(fēng)險(xiǎn)。

總結(jié)

該研究成功構(gòu)建并驗(yàn)證了靶向OxLDL的CAR-Treg療法，其在動(dòng)物模型中展現(xiàn)出精準(zhǔn)抑制炎癥、穩(wěn)定斑塊且無(wú)全身毒性的顯著效果，為動(dòng)脈粥樣硬化治療提供了創(chuàng)新性的免疫干預(yù)策略。

盡管該療法目前仍面臨若干挑戰(zhàn)，例如尚需驗(yàn)證其對(duì)成熟斑塊的逆轉(zhuǎn)能力、克服人鼠細(xì)胞功能差異，并需進(jìn)一步優(yōu)化生產(chǎn)工藝等，但其展現(xiàn)的“精準(zhǔn)靶向+局部調(diào)節(jié)”機(jī)制，已為心血管疾病治療開(kāi)辟了嶄新路徑。未來(lái)，隨著相關(guān)研究的持續(xù)深入與臨床轉(zhuǎn)化的逐步推進(jìn)，期待該策略與現(xiàn)有療法相結(jié)合，共同推動(dòng)心血管疾病治療邁向“精準(zhǔn)免疫調(diào)節(jié)”的新階段。

參考文獻(xiàn)：

[1].Schwab RD, Degaramo D, Hong SJ, Bi X, Faruqi A, Aguilar W, Brookens SK, Keane JT, Liu F, Musunuru K, Rader DJ, Posey AD Jr. OxLDL-Targeted Chimeric Antigen Receptor T Regulatory Cells Reduce Atherosclerotic Plaque Development. Circulation. 2025 Nov 21. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.125.073987. Epub ahead of print. PMID: 41268661.

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責(zé)任編輯：銀子

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