整理者：雨過(guò)天晴

審核人：楊農(nóng)教授、申龍海教授、鷹版

11月是一年一度的“全球肺癌關(guān)注月”。在這個(gè)旨在提升肺癌防治意識(shí)、關(guān)愛(ài)肺癌患者的特殊時(shí)間節(jié)點(diǎn)，與癌共舞論壇聯(lián)合福建省關(guān)癌有家恤病基金會(huì)共同推出“智御肺癌·兵器譜新篇”系列科普患教活動(dòng)，人民日?qǐng)?bào)健康客戶(hù)端進(jìn)行轉(zhuǎn)播，助力向公眾系統(tǒng)科普肺癌治療的權(quán)威知識(shí)。近年來(lái)，免疫治療的發(fā)展尤為矚目。它不同于傳統(tǒng)的化療和靶向治療，其核心在于“喚醒”患者自身的免疫系統(tǒng)去識(shí)別和攻擊腫瘤細(xì)胞。這種治療策略的革新，更是為晚期肺癌患者帶來(lái)了長(zhǎng)生存的可能。

11月25日，湖南省第二人民醫(yī)院楊農(nóng)教授在“喚醒騎兵：免疫治療的特洛伊木馬”科普活動(dòng)中，針對(duì)免疫治療的聯(lián)合策略選擇、適用人群篩選及療效預(yù)測(cè)等內(nèi)容進(jìn)行了深入科普。小編特整理出直播中的全程精華內(nèi)容，供讀者參考。

問(wèn)：免疫治療如何“喚醒”免疫系統(tǒng)來(lái)對(duì)抗腫瘤？它與化療、靶向治療相比有哪些本質(zhì)區(qū)別？

楊農(nóng)教授：腫瘤具有免疫逃逸特性，會(huì)通過(guò)偽裝使免疫系統(tǒng)將其誤認(rèn)為機(jī)體正常細(xì)胞和組織，從而逃避免疫細(xì)胞的打擊。通常所說(shuō)的免疫治療主要指免疫檢查點(diǎn)抑制劑，其核心作用是讓T淋巴細(xì)胞重新識(shí)別腫瘤細(xì)胞，恢復(fù)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力，這一過(guò)程即被稱(chēng)為“喚醒”。這類(lèi)藥物包括阻斷免疫逃逸的PD-1、PD-L1抑制劑，以及激活免疫細(xì)胞、增強(qiáng)其功能的CTLA-4抑制劑。

免疫治療與化療、靶向治療存在本質(zhì)區(qū)別。化療藥物在專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域被稱(chēng)為細(xì)胞毒藥物，可直接對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生毒性并殺傷腫瘤細(xì)胞，作用方式為直接殺傷。靶向治療則通過(guò)阻斷腫瘤細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)通路發(fā)揮作用。這些通路的核心功能是增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲能力，通路被阻斷后，腫瘤細(xì)胞的增殖侵襲能力會(huì)減弱，甚至發(fā)生凋亡?？梢?jiàn)，化療和靶向治療均是直接針對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)揮殺傷或誘導(dǎo)其死亡的作用，這與免疫治療通過(guò)喚醒免疫系統(tǒng)間接對(duì)抗腫瘤的作用機(jī)制有著根本不同。

問(wèn)：PD-1/PD-L1抑制劑和CTLA-4抑制劑之間有何不同？在肺癌治療中是如何協(xié)同作戰(zhàn)？

楊農(nóng)教授：PD-1/PD-L1抑制劑與CTLA-4抑制劑屬于不同作用機(jī)制的免疫治療藥物，聯(lián)合使用可實(shí)現(xiàn)“1+1＞2”的增效效果，這一點(diǎn)已在系列研究中得到證實(shí)，即便對(duì)于PD-L1低表達(dá)或不表達(dá)的肺癌患者，聯(lián)合方案仍能顯著提升療效。

兩類(lèi)藥物的核心差異體現(xiàn)在作用機(jī)制與靶點(diǎn)上。PD-1主要表達(dá)于活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞等免疫細(xì)胞表面，其配體PD-L1則多見(jiàn)于腫瘤細(xì)胞及腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞；通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1通路，可幫助T淋巴細(xì)胞恢復(fù)對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別與殺傷能力。而CTLA-4抑制劑作用于免疫反應(yīng)的啟動(dòng)階段，主要在淋巴結(jié)中發(fā)揮作用，通過(guò)阻斷CTLA-4分子促進(jìn)淋巴細(xì)胞活化增殖，直接增加具備殺傷能力的T淋巴細(xì)胞數(shù)量。正是這種“恢復(fù)識(shí)別”與“增加數(shù)量”的機(jī)制互補(bǔ)，使得二者聯(lián)合在肺癌治療中實(shí)現(xiàn)協(xié)同增效。此外，臨床中還存在化療聯(lián)合免疫治療、化療聯(lián)合免疫治療再聯(lián)合抗血管治療等方案，其核心邏輯均為通過(guò)不同機(jī)制的藥物組合或調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，最終實(shí)現(xiàn)療效提升。

問(wèn)：決定一個(gè)患者是否適合、以及能否從免疫治療中獲益的關(guān)鍵因素有哪些？PD-L1表達(dá)是唯一標(biāo)準(zhǔn)嗎？

楊農(nóng)教授：PD-L1表達(dá)并非唯一標(biāo)準(zhǔn)。盡管目前尚未找到比PD-L1更優(yōu)的核心靶標(biāo)，但免疫治療獲益的預(yù)測(cè)需結(jié)合多類(lèi)標(biāo)志物綜合判斷。

首先是腫瘤突變負(fù)荷（TMB），這是較為明確的預(yù)測(cè)標(biāo)志物，可通過(guò)NGS測(cè)序檢測(cè)。多數(shù)患者TMB值在10以下，僅少數(shù)可達(dá)30、50甚至100以上，且TMB值越高，免疫治療療效通常越好，尤其是TMB極高（如100以上）的患者，雖臨床罕見(jiàn)，但免疫治療響應(yīng)往往更理想。

其次是微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H），其源于錯(cuò)位修復(fù)缺陷，導(dǎo)致DNA出現(xiàn)大量錯(cuò)誤并產(chǎn)生新抗原，進(jìn)而提升免疫治療療效，同樣可通過(guò)NGS測(cè)序明確。這也是臨床建議患者進(jìn)行基因檢測(cè)的重要原因。

此外，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）的數(shù)量也具有預(yù)測(cè)價(jià)值，但其臨床可及性相對(duì)較低。

就PD-L1表達(dá)而言，高表達(dá)（≥50%）確實(shí)是免疫治療療效良好的預(yù)測(cè)因素，但低表達(dá)（1%-49%）或陰性（＜1%）并非絕對(duì)禁忌。此類(lèi)患者可通過(guò)聯(lián)合治療（如免疫聯(lián)合化療）獲益，且早年二線、三線臨床研究顯示，使用免疫治療無(wú)需嚴(yán)格限定PD-L1狀態(tài)，建議全病程中為患者提供使用PD-1/PD-L1抑制劑的機(jī)會(huì)以評(píng)估療效。同時(shí)，放療、熱冷消融、藥物消融等局部治療可通過(guò)釋放抗原改變腫瘤微環(huán)境，聯(lián)合免疫治療可提升獲益概率。

問(wèn)：驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC患者，一線治療免疫單藥、免疫+免疫、免疫+化療、免疫+化療+抗血管等多種選擇，如何為患者“量體裁衣”？

楊農(nóng)教授：不同聯(lián)合治療方案的出現(xiàn)源于各類(lèi)臨床研究的探索成果，臨床決策時(shí)不要拘泥于現(xiàn)有證據(jù)，驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC的一線治療需以多學(xué)科綜合治療為核心原則，不僅要優(yōu)化藥物組合，還需整合手術(shù)、放療、抗血管靶向、免疫治療、ADC等傳統(tǒng)與新型治療手段，充分發(fā)揮綜合治療的優(yōu)勢(shì)。暫不考慮經(jīng)濟(jì)因素時(shí)，需結(jié)合PD-L1表達(dá)、體能狀況、腫瘤負(fù)荷等因素精準(zhǔn)選擇方案：

PD-L1高表達(dá)（≥50%）患者，可選擇免疫單藥，尤其適合體能差、高齡且需降低毒副反應(yīng)者，但臨床更傾向聯(lián)合治療以提升腫瘤退縮效果，為后續(xù)局部治療創(chuàng)造條件。免疫聯(lián)合化療適用于所有PD-L1表達(dá)狀態(tài)（含低表達(dá)、陰性），對(duì)腫瘤負(fù)荷高、癥狀明顯的患者尤為適用，能顯著提高腫瘤退縮概率。

免疫+化療+抗血管的三藥/四藥聯(lián)合方案，適用于腫瘤大、負(fù)荷高且需快速縮瘤的場(chǎng)景；對(duì)于EGFR突變TKI耐藥患者，該方案為標(biāo)準(zhǔn)選擇，抗血管藥物可改善腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)免疫細(xì)胞作用。雙免疫聯(lián)合（PD-1/PD-L1抑制劑+CTLA-4抑制劑）方面，CheckMate 227等研究已證實(shí)其療效，獲批適應(yīng)癥覆蓋PD-L1表達(dá)≥1%的患者，相較于單免疫可提高客觀緩解率（ORR）、延長(zhǎng)持續(xù)緩解時(shí)間（DOR），但免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率較高且費(fèi)用較高，這是其未廣泛普及的主要原因。

問(wèn)：晚期非小細(xì)胞肺癌患者在免疫維持治療時(shí)，是一直使用還是在使用兩年后就停藥？

楊農(nóng)教授：晚期非小細(xì)胞肺癌患者免疫維持治療的停藥時(shí)機(jī)需結(jié)合療效、病灶狀態(tài)及毒性反應(yīng)綜合判斷，并非一概而論“使用兩年后停藥”或“一直使用”。

若患者療效極佳，所有病灶完全消失，在可密切監(jiān)測(cè)病情的前提下，可權(quán)衡療效與毒性風(fēng)險(xiǎn)，考慮停藥休息。若患者經(jīng)兩年治療后未實(shí)現(xiàn)腫瘤完全退縮，仍殘留活性病灶，則不建議停藥，需聯(lián)合局部治療并調(diào)整用藥方案。

此外，免疫治療相關(guān)毒性反應(yīng)是決定停藥的關(guān)鍵因素。若出現(xiàn)重度毒性（如三級(jí)及以上免疫性肝炎、嚴(yán)重心肌炎、嚴(yán)重肺炎等），可能威脅生命，需立即停藥，待不良事件處理完畢后，再評(píng)估是否重啟治療。

問(wèn)：什么是“假性進(jìn)展”和“超進(jìn)展”？如何進(jìn)行界定并科學(xué)應(yīng)對(duì)？

楊農(nóng)教授：假性進(jìn)展是指免疫治療后，免疫細(xì)胞（如T淋巴細(xì)胞等殺傷細(xì)胞）浸潤(rùn)腫瘤組織，導(dǎo)致影像學(xué)上顯示腫塊增大，但實(shí)際為治療起效的早期表現(xiàn)。其核心特征為“影像表現(xiàn)與臨床狀態(tài)不符”：腫塊雖看似增大，但患者腫瘤相關(guān)癥狀減輕、體能狀況改善。

超進(jìn)展則是免疫治療后腫瘤生長(zhǎng)速度顯著加快，且腫瘤相關(guān)癥狀明顯加重的不良現(xiàn)象。界定標(biāo)準(zhǔn)主要包括：發(fā)生時(shí)間多在治療開(kāi)始后6-8周內(nèi)；腫瘤體積增大超過(guò)50%；伴隨腫瘤相關(guān)癥狀快速惡化。

臨床精準(zhǔn)界定的金標(biāo)準(zhǔn)為穿刺活檢：若活檢樣本中以T淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞為主，未發(fā)現(xiàn)明顯腫瘤細(xì)胞，可確診為假性進(jìn)展；若樣本中全為癌細(xì)胞且腫瘤體積增大，則判定為超進(jìn)展。

問(wèn)：免疫治療的起效時(shí)間一般是多久？如何判斷免疫治療是否起效？

楊農(nóng)教授：免疫治療起效相對(duì)緩慢，且存在假性進(jìn)展可能，因此臨床通常以治療3個(gè)月（即3-4次治療后）為療效評(píng)判周期，避免因早期假性進(jìn)展誤判療效。療效判斷需結(jié)合多維度指標(biāo)，核心為影像學(xué)評(píng)估，同時(shí)參考癥狀、腫瘤標(biāo)志物及腫瘤微殘留（MRD）等變化。

影像學(xué)評(píng)估是療效判斷的核心標(biāo)準(zhǔn)，采用RECIST標(biāo)準(zhǔn)：全身選取不超過(guò)5個(gè)代表性腫瘤（單個(gè)器官不超過(guò)2個(gè)），計(jì)算其最大徑線之和作為基線值。若治療后徑線之和較基線縮小≥30%，為部分緩解（PR）；病灶完全消失為完全緩解（CR）；徑線之和較基線增大≥20%或出現(xiàn)新病灶，為疾病進(jìn)展（PD）。需注意，免疫治療患者出現(xiàn)新病灶時(shí)，會(huì)先將新病灶納入徑線計(jì)算，后續(xù)復(fù)查若整體病灶縮小，仍可判定為部分有效。

其他輔助判斷指標(biāo)包括：一是臨床癥狀改善，如疼痛、呼吸困難等腫瘤相關(guān)癥狀明顯減輕；二是腫瘤標(biāo)志物下降，如治療前升高的CEA、CYFRA211等指標(biāo)顯著降低；三是MRD監(jiān)測(cè)，治療后驅(qū)動(dòng)突變或相關(guān)伴隨突變的豐度、數(shù)量明顯減少，可作為療效有效的側(cè)面證據(jù)。

問(wèn)：當(dāng)免疫治療因耐藥出現(xiàn)進(jìn)展時(shí)，還有哪些后續(xù)策略？還有繼續(xù)進(jìn)行免疫治療的機(jī)會(huì)嗎？

楊農(nóng)教授：免疫治療耐藥進(jìn)展后仍有繼續(xù)使用免疫治療的可能，后續(xù)策略需結(jié)合此前治療療效、進(jìn)展模式、病灶特征及患者身體狀況綜合制定，核心是“分場(chǎng)景精準(zhǔn)施策”，不可一概而論。

免疫治療耐藥進(jìn)展存在不同模式，對(duì)應(yīng)不同策略：若此前免疫治療療效佳且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，僅出現(xiàn)孤立性進(jìn)展（如新增1個(gè)孤立腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移或肝轉(zhuǎn)移，或僅2-3個(gè)新增病灶，原發(fā)灶及其他轉(zhuǎn)移灶控制良好），可繼續(xù)原免疫治療方案（或原方案基礎(chǔ)上加藥），同時(shí)對(duì)孤立病灶聯(lián)合局部治療（如放療、消融），多數(shù)患者仍可獲得較長(zhǎng)時(shí)間緩解。

若出現(xiàn)快速進(jìn)展且癥狀明顯加重，則需徹底調(diào)整治療策略，制定新的聯(lián)合方案，可考慮免疫治療聯(lián)合抗血管治療、其他靶向治療或更換化療方案等。以KRAS G12C突變患者為例，若一線化療聯(lián)合免疫治療進(jìn)展，后續(xù)可嘗試KRAS G12C抑制劑聯(lián)合免疫、抗血管治療，并配合局部放療。

臨床制定方案時(shí)，需全面評(píng)估患者既往診療經(jīng)過(guò)、療效數(shù)據(jù)、影像學(xué)資料（病灶位置、數(shù)量）及體能狀況，通過(guò)多手段組合最大化療效。因此，患者及家屬需理解個(gè)體化評(píng)估的重要性，僅憑基礎(chǔ)資料難以確定有效方案，需結(jié)合完整病情綜合判斷。

問(wèn)：免疫耐藥患者，是否完全無(wú)法使用免疫相關(guān)藥物？是否有“逆轉(zhuǎn)耐藥”的新策略或探索研究？

楊農(nóng)教授：免疫耐藥患者并非完全無(wú)法使用免疫相關(guān)藥物，“逆轉(zhuǎn)耐藥”的相關(guān)研究雖持續(xù)開(kāi)展，但目前尚無(wú)三期臨床試驗(yàn)證實(shí)有效的特異性逆轉(zhuǎn)耐藥藥物，臨床策略需結(jié)合現(xiàn)有可及手段個(gè)體化制定，多應(yīng)用于二線或三線治療。

現(xiàn)有臨床可及的“逆轉(zhuǎn)耐藥”相關(guān)策略，核心是通過(guò)改變腫瘤免疫微環(huán)境、重新激活免疫應(yīng)答實(shí)現(xiàn)療效，主要包括三類(lèi)手段：一是放療，作為重要的局部治療方式，可有效恢復(fù)免疫細(xì)胞功能、重新激活免疫微環(huán)境；二是抗血管生成治療，通過(guò)改善腫瘤微環(huán)境增強(qiáng)免疫治療效果；三是局部消融治療（如冷熱消融、藥物消融），可釋放腫瘤抗原，為免疫治療起效創(chuàng)造條件。

在探索研究方面，多種機(jī)制的藥物及療法處于臨床研究階段，如CD73、CD47抑制劑等，雖從機(jī)制上具備逆轉(zhuǎn)耐藥的潛力，但人體臨床試驗(yàn)尚未取得突破性進(jìn)展；CAR-T、TCR-T等新型殺傷T淋巴細(xì)胞療法，目前也仍在研究中，尚未證實(shí)可有效逆轉(zhuǎn)免疫耐藥。

問(wèn)：皮下注射的免疫藥物和靜脈輸注效果是否存在差異？皮下注射對(duì)相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的要求高嗎？

楊農(nóng)教授：皮下注射與靜脈輸注免疫藥物在療效上理論無(wú)差異，但存在操作特點(diǎn)及醫(yī)療機(jī)構(gòu)要求的區(qū)別：

效果方面，從藥代動(dòng)力學(xué)特征理論分析，皮下注射與靜脈輸注可達(dá)到一致水平，即療效不存在差異。但當(dāng)前皮下注射制劑存在明顯操作特點(diǎn)——注射時(shí)間要求較長(zhǎng)，需將針頭在皮下停留數(shù)分鐘（部分需達(dá)8分鐘），這對(duì)患者的姿勢(shì)配合度及操作人員的專(zhuān)業(yè)性均構(gòu)成考驗(yàn)，患者可接受度及操作便利性需進(jìn)一步考量。

醫(yī)療機(jī)構(gòu)要求方面，皮下注射雖相對(duì)簡(jiǎn)便，但核心在于醫(yī)護(hù)人員培訓(xùn)及應(yīng)急保障：一是醫(yī)護(hù)人員需接受專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)，掌握免疫治療相關(guān)不良事件的識(shí)別能力；二是醫(yī)療機(jī)構(gòu)需配備搶救設(shè)備及急救藥物，以應(yīng)對(duì)可能發(fā)生的急性過(guò)敏反應(yīng)；三是具備嚴(yán)重免疫相關(guān)不良事件的轉(zhuǎn)診能力。從理論上講，經(jīng)規(guī)范培訓(xùn)后，社區(qū)醫(yī)院等基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)也可開(kāi)展皮下注射服務(wù)。目前國(guó)內(nèi)外已有多款國(guó)產(chǎn)及進(jìn)口皮下注射免疫藥物上市，但其較長(zhǎng)的注射時(shí)間對(duì)醫(yī)護(hù)人員的操作熟練度要求較高。

問(wèn)：有研究提示，EGFR陽(yáng)性患者靶向耐藥后，序貫進(jìn)行“免疫+化療”方案依然可以獲益，您如何看待“靶向治療后接力免疫治療”模式？這類(lèi)患者是否需要測(cè)免疫表達(dá)水平？

楊農(nóng)教授：“靶向治療后接力免疫治療”模式對(duì)EGFR陽(yáng)性等驅(qū)動(dòng)突變患者具有明確臨床價(jià)值，驅(qū)動(dòng)突變并非免疫治療的禁忌癥，且已有充分研究證據(jù)及醫(yī)保覆蓋支持該模式應(yīng)用。

以往觀點(diǎn)認(rèn)為驅(qū)動(dòng)突變患者免疫治療療效較差，但多項(xiàng)研究已證實(shí)靶向耐藥后序貫免疫聯(lián)合治療的有效性：如PD-1/VEGF雙抗聯(lián)合化療（PC+AK112方案）、化療聯(lián)合抗血管治療再聯(lián)合免疫治療（ORIENT-31研究）等，均已獲批應(yīng)用，且部分方案已納入醫(yī)保，覆蓋EGFR突變TKI耐藥患者。該模式還可外推至其他驅(qū)動(dòng)突變耐藥場(chǎng)景，為靶向治療失敗患者提供新選擇。

關(guān)于免疫表達(dá)水平檢測(cè)，此類(lèi)患者無(wú)需將PD-L1表達(dá)作為核心療效預(yù)測(cè)指標(biāo)，相關(guān)研究未將PD-L1表達(dá)納入療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床實(shí)踐中無(wú)需據(jù)此篩選患者，符合條件的靶向耐藥患者均可嘗試該模式。若為科學(xué)研究目的，可將PD-L1表達(dá)作為觀察指標(biāo)。需強(qiáng)調(diào)的是，無(wú)論采用何種方案，結(jié)合多學(xué)科綜合治療模式才能最大化療效，不能僅局限于藥物選擇層面。

問(wèn)：ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌耐藥后，免疫治療療效如何？

楊農(nóng)教授：ALK陽(yáng)性患者中，多數(shù)單ALK融合患者接受阿來(lái)替尼、洛拉替尼等TKI治療可獲得較長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）；但我們自己的研究顯示，約五分之一的患者存在雙融合或三融合突變，此類(lèi)患者TKI療效顯著較差，PFS僅十余個(gè)月甚至更短，應(yīng)果斷脫離TKI治療，盡早選擇免疫聯(lián)合化療（或聯(lián)合抗血管治療）方案，并協(xié)同放療等局部治療手段，通過(guò)多學(xué)科綜合治療提升療效。

對(duì)于TKI治療持續(xù)3-4年及以上后進(jìn)展的患者，需參照TKI耐藥的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估流程，根據(jù)進(jìn)展模式制定策略：寡進(jìn)展或緩慢進(jìn)展患者，因現(xiàn)有靶向藥未完全失效，在原方案基礎(chǔ)上加用局部治療（如放療），即可顯著延長(zhǎng)疾病控制時(shí)間；快速進(jìn)展或爆發(fā)進(jìn)展患者，需徹底更換原方案，再結(jié)合后續(xù)聯(lián)合局部治療等手段，包括ROS1、RET等其他驅(qū)動(dòng)突變的肺癌患者，也都可以考慮此策略。

問(wèn)：有研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物群狀態(tài)可能影響免疫治療效果，是否可以通過(guò)改善微環(huán)境來(lái)提升療效？

楊農(nóng)教授：腸道微生物群狀態(tài)確實(shí)可通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫微環(huán)境影響免疫治療效果，理論上通過(guò)改善腸道微環(huán)境提升療效具有明確可行性，且已有相關(guān)研究證據(jù)支持，但臨床轉(zhuǎn)化仍面臨挑戰(zhàn)。

早在5-6年前就有文獻(xiàn)報(bào)道腸道菌群移植提升免疫治療療效的案例：將免疫治療耐藥患者的腸道菌群徹底清除后，移植免疫治療療效優(yōu)異患者的腸道菌群，可使耐藥患者重新恢復(fù)對(duì)免疫治療的響應(yīng)。基于此，我們團(tuán)隊(duì)曾深入調(diào)研腸道菌群移植相關(guān)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)及菌群生產(chǎn)企業(yè)，證實(shí)該方向的潛在價(jià)值。

目前該領(lǐng)域的核心挑戰(zhàn)在于臨床轉(zhuǎn)化層面：一是菌株選擇的精準(zhǔn)性，需明確針對(duì)不同患者的有效菌株；二是臨床研究設(shè)計(jì)與倫理審批難度較大，異體腸道菌群移植涉及供體篩選、安全性評(píng)估等多重問(wèn)題；三是國(guó)內(nèi)尚未有機(jī)構(gòu)或研究中心產(chǎn)出成熟的臨床數(shù)據(jù)，雖國(guó)外已有較多相關(guān)文獻(xiàn)支持，但本土化研究仍需推進(jìn)。目前，我們團(tuán)隊(duì)也在積極推動(dòng)相關(guān)研究，以期未來(lái)為患者提供新的增效策略。

問(wèn)：什么是免疫2.0時(shí)代，與之前的免疫治療有什么不同？

楊農(nóng)教授：免疫2.0時(shí)代是相對(duì)以PD-1/PD-L1抑制劑為核心的“免疫1.0時(shí)代”而言，以“精準(zhǔn)多元聯(lián)合”為核心特征的新一代免疫治療階段，核心是從泛人群覆蓋轉(zhuǎn)向個(gè)體化精準(zhǔn)治療，二者差異主要體現(xiàn)在三方面，且并無(wú)絕對(duì)明確的時(shí)間分水嶺。

一是治療目標(biāo)不同。免疫1.0時(shí)代以延長(zhǎng)生存為核心，重點(diǎn)關(guān)注緩解率、總生存期等療效指標(biāo)；免疫2.0時(shí)代則以“精準(zhǔn)獲益”為目標(biāo)，在延長(zhǎng)生存的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步追求降低不良反應(yīng)發(fā)生率、提高患者生活質(zhì)量，最終實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期無(wú)瘤生存。

二是生物標(biāo)志物應(yīng)用不同。免疫1.0時(shí)代主要依賴(lài)PD-L1表達(dá)這一單一標(biāo)志物篩選患者；免疫2.0時(shí)代則采用多標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)策略，整合腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）、腸道微生物群、循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）等多類(lèi)指標(biāo)，更精準(zhǔn)地篩選潛在獲益人群。

三是治療策略不同。免疫1.0時(shí)代以免疫單藥或簡(jiǎn)單聯(lián)合方案為主；免疫2.0時(shí)代強(qiáng)調(diào)基于患者生物標(biāo)志物狀態(tài)、腫瘤微環(huán)境特征等制定個(gè)體化聯(lián)合方案，如免疫聯(lián)合靶向治療、免疫聯(lián)合局部治療（放療、消融等）等精準(zhǔn)組合模式。值得注意的是，多學(xué)科聯(lián)合、多元治療等2.0時(shí)代的核心理念，在1.0階段后期已逐步實(shí)踐并發(fā)展。

問(wèn)：展望未來(lái)，肺癌免疫治療下一個(gè)最令人興奮的突破可能會(huì)發(fā)生在哪個(gè)領(lǐng)域？是新的聯(lián)合療法、生物標(biāo)志物，還是對(duì)耐藥機(jī)制的攻克？

楊農(nóng)教授：肺癌免疫治療未來(lái)的突破性進(jìn)展將以“多領(lǐng)域協(xié)同”為核心，其中耐藥機(jī)制的攻克最具顛覆性潛力，而新興聯(lián)合療法與精準(zhǔn)生物標(biāo)志物將作為關(guān)鍵支撐，共同推動(dòng)免疫邁入精準(zhǔn)治愈新階段，單一領(lǐng)域的孤立突破難以實(shí)現(xiàn)質(zhì)的飛躍。

免疫耐藥是當(dāng)前臨床最大痛點(diǎn)，60%-70%的患者接受免疫治療后會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。若未來(lái)能明確腫瘤細(xì)胞免疫逃逸、微環(huán)境免疫抑制等核心耐藥機(jī)制，并針對(duì)性研發(fā)逆轉(zhuǎn)藥物，將實(shí)現(xiàn)從“長(zhǎng)期控制”到“長(zhǎng)期治愈”的跨越。這一目標(biāo)需依賴(lài)聯(lián)合治療實(shí)現(xiàn)機(jī)制協(xié)同與毒性可控升級(jí)，除雙免疫聯(lián)合外，免疫+靶向+局部治療、免疫聯(lián)合ADC等多手段組合，結(jié)合手術(shù)、放療、消融等局部治療，可進(jìn)一步提升療效、降低毒性，覆蓋更多難治人群。

生物標(biāo)志物領(lǐng)域的突破將體現(xiàn)在“從靜態(tài)檢測(cè)到動(dòng)態(tài)精準(zhǔn)管理”的升級(jí)。未來(lái)將告別依賴(lài)PD-L1單一標(biāo)志物的模式，通過(guò)循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）、腫瘤微殘留（MRD）、循環(huán)免疫細(xì)胞等多組學(xué)動(dòng)態(tài)檢測(cè)手段，實(shí)現(xiàn)治療全流程的療效預(yù)測(cè)與精準(zhǔn)決策，讓治療方案更科學(xué)適配個(gè)體需求。

綜上，未來(lái)肺癌免疫治療將形成“耐藥機(jī)制攻克為核心、聯(lián)合療法為路徑、動(dòng)態(tài)生物標(biāo)志物為支撐”的協(xié)同發(fā)展格局，推動(dòng)治療從“廣譜獲益”走向“個(gè)體定制”，為不同階段、不同亞型患者提供高效治療方案。

結(jié)束語(yǔ)

在直播活動(dòng)結(jié)束之際，楊農(nóng)教授總結(jié)道：希望廣大患者及家屬面對(duì)疾病時(shí)不要焦慮，應(yīng)采取科學(xué)的應(yīng)對(duì)方式。尤其想提醒病友群中的患者和家屬，切勿頻繁查閱指南或診療規(guī)范后自行套用于治療決策，這遠(yuǎn)不如咨詢(xún)一位有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生進(jìn)行綜合判斷。治療方案并非一成不變，醫(yī)生會(huì)充分評(píng)估患者的身體狀況、病情特征及現(xiàn)有治療方案的適配性，制定個(gè)體化的最優(yōu)策略，以實(shí)現(xiàn)更佳療效。治療決策需避免粗暴套用指南，專(zhuān)業(yè)的個(gè)體化評(píng)估才是關(guān)鍵。

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楊農(nóng) 教授

湖南省第二人民醫(yī)院

湖南省第二人民醫(yī)院 副院長(zhǎng)

主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師

海南省腫瘤醫(yī)院 長(zhǎng)聘專(zhuān)家

第六屆 國(guó)之名醫(yī)·優(yōu)秀風(fēng)范

2017-2024 八屆全國(guó)“年度好大夫”

國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)首席專(zhuān)家

國(guó)家腫瘤質(zhì)控中心肺癌質(zhì)控專(zhuān)委會(huì)委員

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)科普委員會(huì)副主任委員、抗腫瘤藥物、肺癌專(zhuān)委會(huì)常委

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)免疫治療、肺癌專(zhuān)委會(huì)委員

湖南省“芙蓉計(jì)劃”領(lǐng)軍人才

湖南省抗癌協(xié)會(huì)腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)專(zhuān)委會(huì)主任委員

肺癌精準(zhǔn)診療湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任

湖南省呼吸腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任

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