11月，谷歌旗下專注衰老與相關疾病研究的生物科技公司Calico Life Sciences，迎來了一個，和一個壞消息

好消息是：11月5日，美國FDA宣布把Calico和全球大型制藥公司艾伯維（AbbVie）聯(lián)合開發(fā)的一款新藥ABBV-CLS-628，授予了孤兒藥資格。這意味著，Calico苦苦打磨多年的“圍繞衰老相關疾病做藥”的思路，終于在一個具體適應癥上迎來了像樣的里程碑[1]。

壞消息是：11月13日，艾伯維決定結(jié)束與Calico長達11年、耗資17.5億美元的合作，百余人研發(fā)團隊將被整體裁撤[2]。

短短8天，對于一段長達十一年的深度捆綁來說，這個結(jié)局來得未免也太潦草了些。

但如果把時間線往前拉一點就會發(fā)現(xiàn)，這場分手并不是8天里的情緒波動，而是一場慢慢醞釀的抽身。只不過，落在Calico身上，戲劇效果格外強烈。

17.5億美元的抗衰“登月計劃”

Calico成立于2013年，由谷歌母公司 Alphabet 出資，前蘋果公司董事會主席、基因泰克公司董事長兼CEO亞瑟·萊文森（Arthur D. Levinson）擔任首席執(zhí)行官，目標直指“衰老及與年齡相關疾病”。

圖注：亞瑟·萊文森，Calico創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官

自誕生之日起，Calico確實像極了一個為了實現(xiàn)谷歌創(chuàng)始人“長生不老”野心而建立的秘密機構(gòu)。

這里的科學家與其他公司完全不同，他們極少在公開場合發(fā)表演講，也不發(fā)布具體的研發(fā)新聞。外界只能從零星流出的學術文件中拼湊真相：他們在研究裸鼴鼠、探索衰老細胞、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和自噬等一系列抗衰前沿領域。

這種“悶聲做科研”的風格，吊足了外界的胃口。也吸引到了制藥巨頭艾伯維（AbbVie）眼光。

而艾伯維的故事顯然要直白得多：一家2013年從雅培分拆而出的全球大型制藥公司，一出生就握著抗炎生物制劑修美樂（Humira）這張王牌。巔峰時期，修美樂單一品種年銷售額一度接近200億美元，長期占據(jù)全球處方藥銷售榜首[3]。

圖注：艾伯維王牌產(chǎn)品修美樂

但艾伯維的野心遠不止于此。它看中了Calico的創(chuàng)新衰老生物學研究專長，目的非常明確：合作發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化針對年齡相關疾?。ㄈ缟窠?jīng)退行性和癌癥）的新療法，以擴充自己的制藥管線。

于是，一場圍繞衰老的聯(lián)合“登月計劃”就此啟動。為了支持這個長期項目，扮演者“耐心資本”角色的艾伯維，在隨后的11年中，累計向其輸送了17.5億美元（約124億人民幣）的燃料。

圖注：根據(jù)艾伯維2024年年度報告披露，其在合作期間向Calico項目累計投入了17.5億美元[4]。

戰(zhàn)術上勝利、戰(zhàn)略上撤退

回過頭來看，Calico與艾伯維這段合作并非毫無成果，從紙面上看，一份包含至少5款臨床資產(chǎn)、超過20個早期項目的成績單，似乎非常對得起這份資金投入。

圖注：與艾伯維5款候選藥物被推入臨床

然而，在以上眾多項目之中，eIF2B是最被艾伯維寄予厚望、也最有望打開一整片“與衰老相關的神經(jīng)退行性疾病”想象空間的一條通路。

這是一個細胞“集成應激反應（ISR）”通路上的關鍵開關。研究表明，通過激活eIF2B，可以幫助神經(jīng)細胞抵抗壓力，從而治療像肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）這樣的神經(jīng)退行性疾病，并可能延緩衰老[5]。

細胞應激反應（ISR）通路示意圖：細胞在正常應激下，eIF2蛋白被磷酸化，全局蛋白質(zhì)合成被暫時抑制，同時激活ATF4進行全身穩(wěn)態(tài)修復。待修復完成后，負反饋機制便會解除抑制；但若是負反饋機制失效（下圖），就會導致ISR被過度且持續(xù)地激活，蛋白質(zhì)合成被長期關閉，最終引發(fā)神經(jīng)細胞死亡

基于這一理論，Calico開發(fā)了一款名為fosigotifator的ALS候選藥物[6]。對艾伯維來說，它不只是一款新藥，更像是“從細胞應激入手對抗衰老相關神經(jīng)退行疾病”的試金石。

從最初的健康受試者安全性研究，到2023年把fosigotifator推上備受關注的HEALEY ALS多臂平臺試驗——目前ALS領域最受關注的平臺之一，多家公司候選藥物在同一套標準下“同場競技”，療效優(yōu)劣一目了然。雙方足足鋪了好幾年，希望能在這塊極為嚴苛的賽道上拿到第一份亮眼的臨床信號。

然而，今年1月公布的臨床試驗結(jié)果顯示，該藥物未能達到試驗主要終點（功能和死亡率綜合分析），關鍵次要終點如ALS功能評定量表（ALSFRS-R）、呼吸功能及生活質(zhì)量等方面實驗組與對照組也無顯著差異[7]。

圖注：eIF2B靶點研發(fā)時間線

至此，Calico研發(fā)投入多年、最引以為傲、也最被艾伯維看重的eIF2B抗衰老平臺，宣告失敗

對于一家上市公司來說，沒有商業(yè)回報的持續(xù)投入是不可接受的，即便這個故事再性感。艾伯維的耐心顯然已經(jīng)耗盡。

另一方面，艾伯維自身也陷入“中年危機”。曾經(jīng)單槍匹馬撐起半邊天的修美樂，在2025年3季度全球凈銷售額僅剩9.93億美元，同比暴跌55.7%，首次單季跌破10億美元。

而另一邊，新一代免疫明星藥物Skyrizi和Rinvoq正在加速放量，三季度銷售額分別增長46%和34.1%，被公司明確定位為“下一個十年的核心增長引擎”[8]。

圖注：艾伯維2025年3季度財報

在這個時刻，再回頭看 Calico，艾伯維已經(jīng)很難再把它視作“關系公司未來十年的核心資產(chǎn)”。繼續(xù)押注這場17.5億美元的長壽實驗，對今天的艾伯維來說，已經(jīng)不再是“必須要做的事”，而更像是一項“情懷投資”。

而情懷，往往是財報里最先被刪掉的那一列。

于是，就出現(xiàn)了文章開頭那戲劇性的一幕。11月5日雙方合作的另一款藥物才剛剛傳來獲得孤兒藥資格的喜訊。但僅8天后，艾伯維就用冷酷的行動給出了回應：not enough

一怒之下……哦不，是經(jīng)過深思熟慮的商業(yè)決策后，艾伯維正式通知員工，將結(jié)束與Calico的合作。

單飛之后：Calico手里還有

哪些“抗衰”底牌？

失去了艾伯維這張長達十年的“巨額飯票”后，Calico就此一蹶不振了嗎？先別急著下定論，掀開這張合作協(xié)議的幕布，Calico真正的家底……也漸漸浮出水面。

底牌一：

從“長生藥候選”到罕見病藥的PAPP-A單抗

如果按最初的設想，這張牌本來是要用來講“延緩衰老”的。小鼠實驗顯示，敲掉PAPP-A，能延壽30–40%，并減輕動脈粥樣硬化等年齡相關的病變，因此被不少研究者討論為“潛在長壽通路的一環(huán)”[9]。

在Calico 手中，這條線最后卻收縮成一款針對常染色體顯性多囊腎?。ˋDPKD，一種會讓腎臟長滿囊腫、很多患者中年就走向腎衰竭的遺傳?。┑墓聝核巻慰?。拿到孤兒藥資格，意味著它在這個小人群里多了一點成功的機會：稅收減免、注冊費用減免，上市后長達7年的市場獨占期。

從“希望撬動全身衰老”的長生故事，退回到“先把一個具體的罕見腎病啃下來”，這張底牌幾乎把 Calico 的心態(tài)變化寫在了管線上：先別談改變?nèi)祟悏勖耍然钕聛?，再談理想?/strong>

底牌二：

外部引進的“即戰(zhàn)力”資產(chǎn)

在與艾伯維分手前，Calico已經(jīng)悄然行動。2025 年 6 月，Calico 與中國創(chuàng)新藥企邁威生物達成獨家許可協(xié)議，拿下其IL-11單抗9MW3811及相關管線的全球權(quán)益（除大中華區(qū)外）。

這筆交易的里程碑金額最高可達 5.71 億美元，核心資產(chǎn)9MW3811已在中國和澳大利亞完成 I期試驗，并在美國獲批IND，定位是治療包括特發(fā)性肺纖維化在內(nèi)的一系列與炎癥和纖維化相關的年齡相關疾病[10]。

底牌三：

谷歌母公司Alphabet

這是Calico 最大的一張底牌——Alphabet。Calico 與Waymo、Verily、X 等項目一起，被放在 Alphabet的“Other Bets（其他押注）”板塊中。而在2025年三季度，該板塊營收約3.4 億美元，卻錄得約14億美元運營虧損，僅占 Alphabet總營收不到1%。

圖注：Alphabet2025年第三季度財報

對一家賬上仍握有近千億美元現(xiàn)金儲備的巨頭來說，養(yǎng)著一個長壽實驗室并非難事，但在失去艾伯維背書、又遲遲拿不出決定性臨床成果的前提下，這份耐心更像是一段有考核節(jié)點的試用期，而不是一張沒有期限的空白支票。

結(jié)語：寒冬之后，在廢墟上重建

“長生不老”的故事很好聽，但投資人現(xiàn)在更想知道：“我的錢，什么時候，能變成藥？

當然，Calico也并沒有倒下。背靠財大氣粗的谷歌母公司Alphabet，它依然有足夠的資本“猥瑣發(fā)育”。也許，擺脫了傳統(tǒng)藥企的束縛，Calico反而能更自由地進行那些天馬行空的探索。

科研領域也并未停滯。細胞重編程、代謝干預、表觀遺傳學修復……新的抗衰老路徑仍在不斷涌現(xiàn)。這場“分手”，更像是一次行業(yè)泡沫的自然出清，淘汰了那些不切實際的幻想，讓真正的信徒得以輕裝上陣。

筆者非常好奇，剝離了與艾伯維的合作后，Calico將如何調(diào)整自己的研發(fā)戰(zhàn)略？它是否會變得更加開放？未來的商業(yè)化路徑又將如何規(guī)劃？