肥胖已成為全球性的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，現(xiàn)有藥物治療仍存在局限。催乳素釋放肽（PrRP）及其同源受體G蛋白偶聯(lián)受體（GPR）10，在嚙齒類動(dòng)物和人類體內(nèi)對(duì)體重的生理調(diào)節(jié)具有重要作用。

基于此，2025年12月2日，英國(guó)曼徹斯特大學(xué)生物Simon M. Luckman研究團(tuán)隊(duì)在Cell Metabolism雜志發(fā)表了“Analog of prolactin-releasing peptide reduces body weight primarily through sustained fatty acid oxidation rather than hypophagia”揭示了催乳素釋放肽類似物主要通過(guò)持續(xù)促進(jìn)脂肪酸氧化而非減少攝食來(lái)降低體重。

本文介紹了一種新型修飾肽NN501，它能同時(shí)激活GPR10和NPFFR2兩種受體。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中給予NN501可有效減重，效果與GLP-1受體激動(dòng)劑相當(dāng)，但副作用更少，不僅未引起明顯厭惡反應(yīng)，對(duì)進(jìn)食量的影響也很小。更值得注意的是，停藥后NN501組小鼠體重回升更慢且沒(méi)有出現(xiàn)常見(jiàn)的“反彈性暴食”。其減重機(jī)制主要不是靠抑制食欲，而是通過(guò)提高能量消耗和持續(xù)促進(jìn)脂肪酸氧化。這些發(fā)現(xiàn)表明，NN501通過(guò)一條不同于GLP-1的新通路實(shí)現(xiàn)減重，有望成為治療肥胖的潛在新策略。

圖一 在飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠中，長(zhǎng)期給予不同劑量的NN501和NN2220可通過(guò)不同機(jī)制實(shí)現(xiàn)體重減輕

作者發(fā)現(xiàn)，一種新型肽類藥物 NN501（靶向GPR10和NPFFR2受體）在飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠中連續(xù)皮下注射28天后，可實(shí)現(xiàn)劑量依賴性減重（最高達(dá)23%），而對(duì)進(jìn)食量?jī)H有輕微影響。這與GLP-1類藥物（如NN2220）主要通過(guò)強(qiáng)力抑制食欲來(lái)減重的機(jī)制明顯不同。

更關(guān)鍵的是，停藥后NN501組體重回升更慢，高劑量組甚至28天后仍未回到治療前水平且未出現(xiàn)攝食反彈；而NN2220停藥后小鼠迅速恢復(fù)體重，并伴隨明顯的暴食行為。

NN501的減重效果主要源于持續(xù)提升能量消耗和促進(jìn)脂肪氧化：其顯著降低呼吸交換比（RER），表明機(jī)體更多燃燒脂肪而非碳水化合物，這一效應(yīng)在夜間（小鼠活躍進(jìn)食期）尤為持久。

值得注意的是，雖然天然PrRP在腦內(nèi)給藥時(shí)可通過(guò)GPR10強(qiáng)烈抑制食欲，但外周給予NN501對(duì)攝食影響微弱，提示其作用通路或靶點(diǎn)分布存在差異。總體而言，NN501通過(guò)“多耗能、少節(jié)食”的溫和方式實(shí)現(xiàn)持久減重，可能成為GLP-1療法之外一種更平穩(wěn)、耐受性更好的肥胖治療新選擇。

圖二 NN501對(duì)體重的慢性作用是通過(guò)增加脂肪利用實(shí)現(xiàn)的

在另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，研究人員通過(guò)“配對(duì)喂養(yǎng)”設(shè)計(jì)（即讓對(duì)照組小鼠吃和NN501治療組一樣少的食物）發(fā)現(xiàn)：雖然兩組小鼠在前5天體重下降程度相似，但之后配對(duì)喂養(yǎng)組很快開始反彈，而NN501組體重繼續(xù)下降：說(shuō)明NN501的減重效果不只靠少吃，更關(guān)鍵的是增加能量消耗。

類似地，另一種棕櫚?；疨rRP類似物 palm11-PrRP31 雖幾乎不影響進(jìn)食，但每次注射后都能迅速提升能量消耗，并持續(xù)降低呼吸交換比（RER），表明身體在更多燃燒脂肪。

為了直接驗(yàn)證這一點(diǎn)，研究者用脂肪酸氧化抑制劑依托莫西阻斷脂肪代謝。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：原本能減重7%的NN501，在聯(lián)合依托莫西后完全失效。體重不再下降，能量消耗和脂肪氧化也恢復(fù)到基線水平。這強(qiáng)有力地證明：NN501主要通過(guò)促進(jìn)脂肪燃燒來(lái)減重。

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進(jìn)一步分析外周組織發(fā)現(xiàn)，NN50治療后，白色脂肪中與甘油三酯合成相關(guān)的基因（如Dgat）表達(dá)下調(diào)，而與產(chǎn)熱和肌酸循環(huán)相關(guān)的基因（如 Ucp1、Ckb）有上升趨勢(shì)，提示可能發(fā)生白色脂肪褐變或無(wú)效能量循環(huán)增強(qiáng)，類似于寒冷刺激下的代謝適應(yīng)。

有趣的是，由于NN501的作用機(jī)制（促耗能、輕抑食）與GLP-1類藥物（強(qiáng)抑食為主）不同，兩者聯(lián)用可能互補(bǔ)。實(shí)驗(yàn)顯示：?jiǎn)为?dú)使用亞效劑量的NN501或GLP-1類似物NN2220，減重效果有限且停藥后迅速反彈；但聯(lián)合使用時(shí)，體重多降了約12%，且5天內(nèi)無(wú)反彈。此時(shí)，只有NN2220減少進(jìn)食，而NN501依然不影響食欲；所有體重減輕都來(lái)自脂肪減少，而非肌肉流失。更重要的是，僅在聯(lián)用時(shí)觀察到RER顯著下降，說(shuō)明脂肪利用被進(jìn)一步激活。

結(jié)果表明：將“少吃飯”的GLP-1藥物與“多燒脂”的PrRP類似物聯(lián)合，可能是實(shí)現(xiàn)更持久、更健康減重的新策略。

圖三 NN501對(duì)攝食影響輕微且安全性良好

為探究NN501為何對(duì)攝食影響較小，并評(píng)估其安全性，研究人員進(jìn)行了單次給藥實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，在自由進(jìn)食的雄性C57BL/6J小鼠中，NN501僅引起約1小時(shí)的輕微攝食減少。進(jìn)一步在野生型和Prlhr（GPR10）基因敲除小鼠中比較發(fā)現(xiàn)，這種短暫的食欲抑制僅出現(xiàn)在野生型小鼠中，敲除鼠則無(wú)反應(yīng)，說(shuō)明該效應(yīng)依賴于GPR10受體。

為排除攝食減少是由惡心或胃排空延遲等副作用引起，研究者分別進(jìn)行了味覺(jué)回避測(cè)試（評(píng)估厭惡感）和對(duì)乙酰氨基酚胃排空試驗(yàn)，結(jié)果均顯示NN501未引起明顯不良反應(yīng)。

此外，單次注射NN501確實(shí)導(dǎo)致平均動(dòng)脈壓輕度升高（通過(guò)尾套法測(cè)量），這與此前報(bào)道的中樞PrRP升壓作用一致。但連續(xù)每日給藥13天后，血壓升高僅在第5天可見(jiàn)，到第9天和第13天已完全恢復(fù)正常，提示長(zhǎng)期使用不會(huì)導(dǎo)致持續(xù)性高血壓。

綜上，NN501對(duì)攝食的輕微抑制是短暫且受體特異性的，不伴隨惡心、胃輕癱等副作用，也無(wú)長(zhǎng)期血壓風(fēng)險(xiǎn)，整體安全性良好。

圖四 NN501能夠進(jìn)入大腦并引起神經(jīng)元激活

為探究PrRP類似物NN501能否進(jìn)入大腦并作用于調(diào)控代謝的中樞環(huán)路，研究人員靜脈注射了熒光標(biāo)記的NN501（NN501-VT750）。結(jié)果顯示，1小時(shí)后藥物信號(hào)出現(xiàn)在多個(gè)缺乏血腦屏障的室周器官，以及下丘腦弓狀核（ARC）和腦干孤束核（NTS），這兩個(gè)腦區(qū)均表達(dá)NN501的靶受體GPR10和NPFFR2。

進(jìn)一步通過(guò)FOS（神經(jīng)元激活標(biāo)志物）染色發(fā)現(xiàn)，皮下注射NN501可顯著激活腦干（AP、NTS、PBN）和前腦多個(gè)區(qū)域（如PSTN、CeA、SON），但未激活經(jīng)典的致惡心通路（elPBN），而是主要激活背外側(cè)臂旁核（dlPBN）。值得注意的是，NN501和GLP-1受體激動(dòng)劑都能激活背側(cè)視前區(qū)（PSTN），尤其是其中表達(dá)速激肽1（TAC1）的神經(jīng)元，這類神經(jīng)元已被證明參與多種激素的減重作用。

通過(guò)逆行示蹤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：投射到PSTN的dlPBN神經(jīng)元僅在NN501處理后被激活，而GLP-1激動(dòng)劑激活的elPBN并不投射至PSTN。更重要的是，當(dāng)研究人員選擇性“沉默”TAC1? PSTN神經(jīng)元后，小鼠對(duì)NN501完全失去減重反應(yīng)，但對(duì)GLP-1激動(dòng)劑仍有效。

這表明：TAC1? PSTN神經(jīng)元是NN501發(fā)揮減重作用所必需的關(guān)鍵通路，而GLP-1類藥物則不依賴此通路。這一機(jī)制差異可能解釋了為何NN501減重更依賴能量消耗而非抑制食欲，且不易引發(fā)惡心或攝食反彈。

圖五 全文摘要圖

總結(jié)

盡管已初步揭示NN501激活的中樞神經(jīng)環(huán)路，但其如何驅(qū)動(dòng)脂肪利用增強(qiáng)仍不明確?，F(xiàn)有證據(jù)提示，該效應(yīng)可能源于白色脂肪褐變和肌酸無(wú)效循環(huán)的激活或通過(guò)交感神經(jīng)對(duì)不同脂肪組織的差異調(diào)控，甚至可能存在藥物對(duì)脂肪的直接作用。鑒于PrRP類似物與GLP-1受體激動(dòng)劑機(jī)制互補(bǔ)且亞效劑量聯(lián)用已顯現(xiàn)疊加減重效果，未來(lái)需系統(tǒng)評(píng)估其與其他藥物聯(lián)用的協(xié)同潛力，有望為肥胖治療提供全新或更優(yōu)的組合策略。

文章來(lái)源

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.10.021

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