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肝細胞癌（HCC）仍然是一個主要的治療挑戰(zhàn)。雖然靶向腫瘤特異性抗原是癌癥免疫治療的基石，但目前的方法主要集中在突變衍生的新抗原上，這提供了有限的人群覆蓋。

2025年11月28日，復旦大學高強及樊嘉共同通訊在Cell Research在線發(fā)表題為“Harnessing alternative splicing for off-the-shelf mRNA neoantigen vaccines in hepatocellular carcinoma”的研究論文，該研究通過對279例HCC患者的多組學數(shù)據(jù)的綜合分析，發(fā)現(xiàn)異常剪接（AS）事件發(fā)生的頻率比體細胞突變高50-59倍，并且產(chǎn)生更多的免疫原性肽，具有更廣泛的患者適用性（50.94% vs 4.40%的人群覆蓋率）。

專注于AS轉(zhuǎn)錄本，該研究嚴格的篩選管道確定了34種新抗原，優(yōu)先考慮強免疫原性，以開發(fā)有效的疫苗。體內(nèi)概念驗證實驗證明了編碼這些新抗原的mRNA疫苗的有效性，導致腫瘤顯著消退，并增強腫瘤內(nèi)新抗原反應(yīng)性T細胞的浸潤。該研究還通過提出使用TAP獨立的AS衍生新抗原來規(guī)避免疫逃避，解決了HCC中轉(zhuǎn)運蛋白相關(guān)抗原加工（TAP）缺陷的挑戰(zhàn)?？傊撗芯拷Y(jié)果表明，AS是HCC現(xiàn)成mRNA疫苗的一個有希望的新抗原來源，并強調(diào)了克服抗原呈遞障礙以進行有效免疫治療的必要性。

肝細胞癌（HCC）由于其高發(fā)病率和死亡率，對健康構(gòu)成了重大挑戰(zhàn)。癌癥免疫治療的最新進展，特別是免疫檢查點抑制劑（ICIs），為HCC開辟了新的治療途徑。然而，ICI單藥治療實體腫瘤（包括HCC）的有效率仍然有限，通常在15%至30%之間。最近，CAR-T和TCR-T療法對肝癌抗原如GPC3、HBsAg和AFP顯示出了希望，但其有效性受到單靶點特異性和腫瘤異質(zhì)性的限制。突變衍生的新抗原已被證明可以抑制腫瘤進展，并在肝癌、胰腺癌、結(jié)腸癌和多發(fā)性骨髓瘤中提供治療益處。然而，這些新抗原是高度個體化的，制備勞動密集，并且需要很長的開發(fā)周期。它們的有效性也僅限于具有高突變負擔的腫瘤，限制了它們在更大人群中的適用性。識別具有更廣泛人群覆蓋范圍和克服腫瘤異質(zhì)性能力的腫瘤特異性新抗原可以提高癌癥免疫治療的療效。

近年來，從非突變來源發(fā)現(xiàn)了許多潛在的新抗原，包括腫瘤特異性環(huán)狀RNA，如circFAM53B，它可以通過翻譯成隱肽觸發(fā)特異性抗腫瘤反應(yīng)。超過90%的人類基因經(jīng)歷RNA剪接，驅(qū)動跨組織和細胞類型的表型多樣性，其變異與人類癌癥的發(fā)展有關(guān)。在體內(nèi)，RBM39降解劑胰島素刺激腫瘤細胞中的異常剪接（AS），產(chǎn)生剪接衍生的免疫新表位，由主要組織相容性復合體（MHC）呈現(xiàn)，表明AS產(chǎn)生不依賴突變的腫瘤特異性新抗原。

研究設(shè)計概述（圖源自

Cell Research

許多用于AS預測的算法表明，剪接轉(zhuǎn)錄物可以翻譯成含有MHC分子呈遞的肽的腫瘤特異性蛋白，從而為癌癥免疫治療提供了新的靶點。此外，研究發(fā)現(xiàn)了由SRSF2突變誘導的CLK3和RHOT2錯剪接事件產(chǎn)生的新抗原，并設(shè)計了具有特異性識別和細胞毒性的工程化T細胞受體（TCR），以抵抗SRSF2突變白血病。利用RNA測序（RNA-seq）數(shù)據(jù)可以很容易地鑒定AS衍生的新抗原，從而簡化開發(fā)流程并最大限度地減少實驗偏差。重要的是，AS衍生的新抗原（AS-NeoAgs）擁有大量潛在的免疫原性肽和廣泛的人群覆蓋。與突變衍生的新抗原不同，這些特征與廣譜癌癥免疫療法的發(fā)展相一致。

高效抗原加工和遞呈是抗腫瘤免疫級聯(lián)的關(guān)鍵步驟。通過下調(diào)HLA -β2微球蛋白（B2M）或抗原表達缺失破壞這一機制的腫瘤通常對免疫治療反應(yīng)不佳。該研究發(fā)現(xiàn)HCC下調(diào)了與抗原加工相關(guān)的轉(zhuǎn)運蛋白（TAP），從而損害了肽的裝載和表面呈現(xiàn)。值得注意的是，某些腫瘤抗原可以通過TAP不依賴的非內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）途徑呈遞，使它們能夠繞過TAP缺乏介導的免疫逃避。

該研究探索AS作為肝癌mRNA癌癥疫苗免疫原性肽來源的潛力。通過全面分析人類HCC組織中的剪接事件，該研究確定了高覆蓋率的AS新抗原，這些抗原克服了抗原呈遞的挑戰(zhàn)，并表現(xiàn)出有效的腫瘤抑制作用。這些發(fā)現(xiàn)將腫瘤特異性剪接定位為癌癥免疫治療中有價值的新抗原儲存庫，并強調(diào)了解決抗原呈遞缺陷以提高mRNA疫苗在HCC中的療效的重要性。

參考消息：https://www.nature.com/articles/s41422-025-01199-0

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撰寫| iNature

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設(shè)計| Alice