EMBL研究人員開發(fā)了一款新的人工智能工具，采用“分子激光槍”方法識(shí)別能夠揭示癌癥最早起源的細(xì)胞。

人體依賴準(zhǔn)確的遺傳指令來保持細(xì)胞正常運(yùn)作。當(dāng)這些指令被打亂時(shí)，癌癥開始形成。隨著遺傳錯(cuò)誤的積累，細(xì)胞可能失去正常的生長(zhǎng)極限，開始以不受控制的方式繁殖。染色體異?！旧w上的數(shù)值和結(jié)構(gòu)缺陷——通常是推動(dòng)健康細(xì)胞趨向癌變的最早變化之一。

歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室(EMBL)科貝爾團(tuán)隊(duì)的研究人員開發(fā)了一種基于人工智能的新工具，為科學(xué)家提供了近距離觀察這些染色體異常如何形成的途徑。從這一方法中獲得的見解，最終可能澄清導(dǎo)致癌癥的早期步驟。

EMBL高級(jí)科學(xué)家揚(yáng)·科貝爾(Jan Korbel)的最新重要研究剛剛發(fā)表于《自然》雜志——染色體異常是導(dǎo)致特別侵襲性癌癥的主要驅(qū)動(dòng)因素，且與患者死亡、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、化療耐藥性和腫瘤快速發(fā)生高度相關(guān)。研究人員想弄清楚是什么決定了細(xì)胞發(fā)生這種染色體改變的可能性，以及當(dāng)一個(gè)仍然正常的細(xì)胞分裂時(shí)，這種異常出現(xiàn)的速度是多少。”

染色體異常與癌癥之間的聯(lián)系已被長(zhǎng)期研究。一百多年前，德國(guó)細(xì)胞學(xué)家、胚胎學(xué)家和遺傳學(xué)科學(xué)家西奧多·博韋里（Theodor Heinrich Boveri）基于顯微鏡觀察提出，細(xì)胞中染色體含量不規(guī)則在推動(dòng)癌癥形成中起著作用。

為什么染色體異常難以研究

然而，長(zhǎng)期以來發(fā)現(xiàn)這些異常一直很困難，因?yàn)樵谌魏螘r(shí)刻只有極少數(shù)細(xì)胞表現(xiàn)出它們，而且許多細(xì)胞要么自行死亡，要么被自然選擇移除（或被殺死）。研究人員傳統(tǒng)上必須用顯微鏡手工尋找這些細(xì)胞，且一次只能采集少量細(xì)胞以便進(jìn)行更詳細(xì)的研究。

科貝爾集團(tuán)的研究科學(xué)家馬可·科森扎在與EMBL其他團(tuán)隊(duì)合作解決類似問題后，找到了解決方案。他和合作者開發(fā)了一套結(jié)合自動(dòng)顯微鏡、單細(xì)胞測(cè)序和人工智能的新型自主系統(tǒng)，命名為machine learning（MAGIC）。

“激光槍戰(zhàn)”用于精確識(shí)別和標(biāo)記細(xì)胞

本質(zhì)上，MAGIC就像一場(chǎng)全自動(dòng)激光槍戰(zhàn)游戲。它能發(fā)現(xiàn)具有特定可見特征的“敵人”或細(xì)胞。在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們聚焦于一種稱為“微細(xì)胞核”的細(xì)胞結(jié)構(gòu)。微細(xì)胞核是細(xì)胞內(nèi)微小封閉的隔間，包含細(xì)胞DNA的一小部分，這些DNA從基因組的大部分中分離出來。帶有微細(xì)胞核的細(xì)胞往往會(huì)產(chǎn)生新的染色體異常，這使其更可能變成癌癥。

一旦檢測(cè)到帶有微細(xì)胞核的細(xì)胞，系統(tǒng)會(huì)用激光“標(biāo)記”它們。為此，科學(xué)家們使用了光轉(zhuǎn)換染料——一種熒光分子，當(dāng)照射到它身上時(shí)會(huì)發(fā)生化學(xué)轉(zhuǎn)變，改變其發(fā)出的光的顏色。

科森扎解釋道：這個(gè)項(xiàng)目將我許多興趣融合在一起，它涉及基因組學(xué)、顯微成像和機(jī)器人自動(dòng)化。在2020年因COVID-19相關(guān)的封鎖期間，他花更多時(shí)間學(xué)習(xí)并應(yīng)用AI計(jì)算機(jī)視覺技術(shù)來處理他們之前收集的生物圖像數(shù)據(jù)。之后，他們?cè)O(shè)計(jì)了實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證并進(jìn)一步應(yīng)用?！?/p>

實(shí)際上，魔法是這樣運(yùn)作的。首先，自動(dòng)顯微鏡捕捉細(xì)胞樣本的一系列圖像。接下來，一個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)算法在手動(dòng)標(biāo)注的含微核細(xì)胞數(shù)據(jù)集上訓(xùn)練，掃描圖像。當(dāng)算法發(fā)現(xiàn)帶有微細(xì)胞核的細(xì)胞時(shí)，會(huì)與顯微鏡共享其位置，并指示顯微鏡將光線照射到這些細(xì)胞上，永久標(biāo)記它們。隨后，通過流式細(xì)胞術(shù)等方法，可以輕松將這些仍活的細(xì)胞與這些仍活的細(xì)胞分離出來，隨后進(jìn)行更深入的分析，例如通過觀察其細(xì)胞基因組。

擴(kuò)大之前緩慢的流程

通過自動(dòng)化此前耗時(shí)繁瑣且易出錯(cuò)的微細(xì)胞檢測(cè)過程，MAGIC使科學(xué)家能夠以前所未有的規(guī)模和速度研究此類細(xì)胞?？茖W(xué)家們?cè)诓坏揭惶斓臅r(shí)間內(nèi)，利用這種方法就能分析近10萬個(gè)細(xì)胞。

團(tuán)隊(duì)利用MAGIC分析了原本源自正常人類細(xì)胞的培養(yǎng)細(xì)胞中的染色體異常。他們的結(jié)果顯示，略多于10%的細(xì)胞分裂會(huì)導(dǎo)致某種形式的自發(fā)染色體異常，而當(dāng)某個(gè)基因——p53，一種著名的腫瘤抑制因子——突變時(shí)，這一比例幾乎翻倍。科學(xué)家們還研究了染色體異常形成的其他誘因和貢獻(xiàn)因素，如染色體內(nèi)雙鏈DNA斷裂的存在和位置。

該研究涉及EMBL內(nèi)外的合作，關(guān)鍵貢獻(xiàn)來自EMBL海德堡的先進(jìn)光學(xué)顯微設(shè)施（ALMF）和佩珀科克團(tuán)隊(duì)，EMBL-EBI的伊西德羅·科爾特斯-奇里亞諾團(tuán)隊(duì)，以及德國(guó)癌癥研究中心（DKFZ）的安德烈亞斯·庫(kù)洛齊克團(tuán)隊(duì)，該中心同時(shí)也是EMBL與海德堡大學(xué)分子醫(yī)學(xué)合作單位（MMPU）的一部分。

魔法是一種高度多變且適應(yīng)性的技術(shù)。雖然科學(xué)家們?yōu)楸狙芯坑?xùn)練它以發(fā)現(xiàn)具有微細(xì)胞核的細(xì)胞，但理論上該算法可以在多種不同數(shù)據(jù)集上訓(xùn)練，以檢測(cè)不同的細(xì)胞特征。

找到一個(gè)特征可以通過視覺與'普通'細(xì)胞區(qū)分，多虧了人工智能——訓(xùn)練系統(tǒng)去檢測(cè)它。因此，研究人員的這個(gè)系統(tǒng)有潛力推動(dòng)生物學(xué)多個(gè)領(lǐng)域的未來發(fā)現(xiàn)。