編者按：炎癥性細(xì)胞死亡在多種急性與慢性疾病中扮演關(guān)鍵角色，而RIP1激酶正是其中的核心調(diào)控節(jié)點(diǎn)。圍繞RIP1展開(kāi)的靶向藥物開(kāi)發(fā)，正為炎癥、神經(jīng)退行性疾病等領(lǐng)域帶來(lái)新的治療希望。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來(lái)依托“一體化、端到端”的CRDMO賦能平臺(tái)，助力全球合作伙伴，推進(jìn)各類(lèi)疾病的創(chuàng)新療法開(kāi)發(fā)，加速造福病患。本文將介紹RIP1激酶的生物學(xué)機(jī)制及其靶向藥物的研發(fā)進(jìn)展。

在細(xì)胞內(nèi)部，受體相互作用蛋白1（簡(jiǎn)稱(chēng)RIP1）如同一個(gè)控制炎癥與細(xì)胞死亡的“開(kāi)關(guān)”。當(dāng)細(xì)胞遭遇外界刺激——比如炎癥信號(hào)、缺血損傷時(shí)，RIP1就會(huì)被激活，進(jìn)而啟動(dòng)一系列決定細(xì)胞命運(yùn)的反應(yīng)。

研究發(fā)現(xiàn)，RIP1具有雙重作用：一方面，它可以召集死亡域蛋白FADD，引導(dǎo)細(xì)胞走向凋亡；另一方面，它也能與控制壞死信號(hào)通路的RIP3聯(lián)手，啟動(dòng)細(xì)胞的程序性壞死。這兩種細(xì)胞死亡方式，在急性腎損傷、心肌梗死、腦卒中等多種疾病中起著重要作用。而RIP1的激酶活性，正是觸發(fā)這些過(guò)程的關(guān)鍵所在。

除了誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，RIP1還參與NF-κB和MAPK這兩條重要的信號(hào)通路，影響免疫與炎癥反應(yīng)。在NF-κB信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子缺失或突變時(shí)，細(xì)胞死亡和組織炎癥往往會(huì)失控?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，RIP1抑制劑能夠有效阻斷這類(lèi)炎癥驅(qū)動(dòng)效應(yīng)，這進(jìn)一步印證了RIP1在炎癥免疫調(diào)控中的核心地位。

RIP1激酶在細(xì)胞死亡和炎癥中的關(guān)鍵作用，使其成為備受矚目的潛力靶點(diǎn)。公開(kāi)信息顯示，目前全球有數(shù)十款RIP1抑制劑研究項(xiàng)目正在積極推進(jìn)，其中十余款正處于臨床開(kāi)發(fā)狀態(tài)。

圖片來(lái)源：123RF

例如，一項(xiàng)近期研究就鑒定并優(yōu)化出一類(lèi)新型RIP1抑制劑，最終獲得具有臨床潛力的候選分子。根據(jù)論文，該化合物展現(xiàn)出卓越的靶點(diǎn)選擇性和類(lèi)藥特性。在體外研究中，它能在多種人源細(xì)胞系內(nèi)有效阻斷RIP1依賴(lài)性細(xì)胞死亡。

體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示：候選化合物清除率低、口服生物利用度超過(guò)70%，提示其在低劑量下即可實(shí)現(xiàn)近乎完全吸收；在不同物種中的消除半衰期為5–12小時(shí)，支持其具備良好的給藥便利性。

在全身炎癥反應(yīng)綜合征小鼠模型中，口服給藥可劑量依賴(lài)性地改善低體溫表現(xiàn)，毒理評(píng)價(jià)亦顯示其安全性良好。該分子目前已進(jìn)入臨床研究，用于進(jìn)一步評(píng)估其臨床可轉(zhuǎn)化價(jià)值。根據(jù)論文，藥明康德為該研究提供了賦能。

隨著RIP1研究不斷深入，未來(lái)或?qū)⒂懈郣IP1抑制劑成功推進(jìn)至臨床，為不同疾病領(lǐng)域的患者帶來(lái)全新治療選擇。

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