2025年11月27日，法國(guó)國(guó)家科學(xué)研究中心M. Besson在Translational Psychiatry發(fā)表：The influence of CHRNA5 and D398N missense variation on social and emotional behaviors in rodents and humans，揭示了CHRNA5基因及其D398N錯(cuò)義變異對(duì)嚙齒類動(dòng)物和人類社交與情緒行為的影響。

CHRNA5基因的α5SNP（rs16969968）不僅與尼古丁依賴相關(guān)，還通過(guò)影響含α5亞基的煙堿受體（α5nAChRs）調(diào)節(jié)攻擊性、支配行為及情緒調(diào)節(jié)，這些是物質(zhì)使用障礙的內(nèi)表型。研究在小鼠中發(fā)現(xiàn)α5缺失或α5SNP導(dǎo)致社交行為異常且影響尼古丁的作用；在大學(xué)生中，該多態(tài)性與情緒調(diào)節(jié)障礙相關(guān)，GWAS數(shù)據(jù)部分支持此關(guān)聯(lián)。結(jié)果提示α5nAChRs可作為治療外化行為障礙的新靶點(diǎn)。

圖一 野生型與α5敲除小鼠的社交攻擊性、支配行為及焦慮樣表型比較

作者采用改良版的居住者-入侵者實(shí)驗(yàn)檢測(cè)了野生型和α5基因敲除小鼠的攻擊性行為。實(shí)驗(yàn)前，小鼠經(jīng)過(guò)三周的社交隔離，隨后被暴露于一只陌生的野生型同種個(gè)體。在該實(shí)驗(yàn)中，居留小鼠先在新環(huán)境中探索30分鐘，之后引入外來(lái)者。

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結(jié)果：

結(jié)果顯示，α5基因敲除小鼠對(duì)外來(lái)者的攻擊次數(shù)更多，且開(kāi)始攻擊的時(shí)間更早。這些同樣經(jīng)過(guò)社交隔離的小鼠在明暗箱實(shí)驗(yàn)中也表現(xiàn)出更強(qiáng)的類焦慮行為，表現(xiàn)為在明區(qū)停留時(shí)間更短、進(jìn)入明區(qū)的次數(shù)更少，但兩種基因型在首次進(jìn)入明區(qū)的潛伏期上沒(méi)有差異。在新環(huán)境中，兩組小鼠的直立行為相似，而α5基因敲除小鼠的理毛行為增加，進(jìn)一步表明其焦慮水平升高。接下來(lái)，作者在新一批群養(yǎng)的野生型和α5基因敲除小鼠中評(píng)估了成對(duì)社交行為。在此條件下未觀察到攻擊行為。然而，α5基因敲除小鼠表現(xiàn)出比野生型更強(qiáng)的類支配行為，包括更多地追逐和用前爪控制外來(lái)者，而兩鼠之間的總接觸時(shí)間及其他互動(dòng)行為在基因型之間無(wú)顯著差異。

圖二 尼古丁對(duì)野生型與α5敲除小鼠社交攻擊、支配行為及焦慮樣表型的影響

作者在社交隔離并接受慢性尼古丁處理的新一批野生型與α5基因敲除小鼠中評(píng)估成對(duì)社交行為。

結(jié)果：

在生理鹽水條件下，α5敲除小鼠攻擊次數(shù)多于野生型，但尼古丁處理后該差異消失；尼古丁縮短野生型首次攻擊潛伏期，對(duì)敲除鼠無(wú)此作用。敲除鼠始終表現(xiàn)出更強(qiáng)的支配行為（如追逐、前爪控制），而尼古丁對(duì)這些行為的影響在兩組中方向相反。在社交互動(dòng)方面，敲除鼠作為居留者時(shí)，測(cè)試前半段與外來(lái)者接觸時(shí)間更長(zhǎng)，后半段雙向接近-逃離行為減少。尼古丁在前半段均增加居住者接近-外來(lái)者逃離及同步接近-逃離行為，且效應(yīng)在兩組間無(wú)差異。在高架十字迷宮中，尼古丁與基因型交互影響開(kāi)放臂停留時(shí)間，但尼古丁在任一基因型內(nèi)均無(wú)顯著主效應(yīng)；進(jìn)入開(kāi)放臂次數(shù)不受影響。在新環(huán)境中，α5敲除鼠直立頻率低于野生型，理毛行為不受尼古丁影響。連續(xù)四周尼古丁暴露后，美加明誘發(fā)戒斷反應(yīng)。無(wú)論基因型，尼古丁預(yù)處理小鼠在明暗箱中均表現(xiàn)出更強(qiáng)類焦慮行為（明區(qū)停留時(shí)間減少）；但總體上，α5敲除鼠的類焦慮水平始終高于野生型，表現(xiàn)為明區(qū)停留更短、進(jìn)入次數(shù)更少。

圖三 野生型和α5基因敲除大鼠的支配相關(guān)行為、理毛行為及直立行為

為評(píng)估α5基因敲除小鼠中觀察到的高類支配表型是否可在另一種動(dòng)物模型中重現(xiàn)，作者在群養(yǎng)的野生型和α5基因敲除大鼠中檢測(cè)了成對(duì)社交行為。

結(jié)果：

結(jié)果顯示，兩種基因型大鼠在追逐和前爪控制外來(lái)者方面的表現(xiàn)相似。然而，大鼠還表現(xiàn)出其他幾種支配相關(guān)行為，包括持續(xù)性前爪控制（使同種個(gè)體保持靜止數(shù)秒）、從下方穿過(guò)（居住者快速?gòu)耐鈦?lái)者身下穿過(guò)）以及騎跨行為。其中，α5基因敲除大鼠在測(cè)試后半段表現(xiàn)出更多的持續(xù)性前爪控制和從下方穿過(guò)行為，而騎跨行為在兩組間無(wú)差異。當(dāng)居留者為α5基因敲除大鼠時(shí)，居住者接近而外來(lái)者逃離這一互動(dòng)行為更為頻繁，而其他類型的互動(dòng)在基因型之間相似。此外，當(dāng)居留者為野生型大鼠時(shí)，兩只大鼠之間的接觸時(shí)間隨測(cè)試進(jìn)程逐漸減少；但當(dāng)居留者為α5基因敲除大鼠時(shí)，接觸時(shí)間并未隨時(shí)間下降。在社交行為測(cè)試過(guò)程中，兩組大鼠的直立和理毛行為發(fā)生頻率相似，提示其整體探索行為和焦慮水平未發(fā)生明顯改變。

圖四 α5SNP與情緒認(rèn)知維度及攻擊性相關(guān)行為的遺傳關(guān)聯(lián)研究

作者通過(guò)兩項(xiàng)策略評(píng)估CHRNA5基因α5SNP與人類攻擊性相關(guān)行為狀態(tài)的關(guān)聯(lián)：一是在1876名歐洲血統(tǒng)大學(xué)生中開(kāi)展遺傳關(guān)聯(lián)分析，二是整合10項(xiàng)公開(kāi)的全基因組關(guān)聯(lián)研究數(shù)據(jù)。

結(jié)果：

在學(xué)生樣本中，基于92個(gè)相關(guān)量表?xiàng)l目進(jìn)行探索性因子分析，提取出六個(gè)因子：沖動(dòng)性、情緒調(diào)節(jié)障礙、精力水平、注意力不集中、身體攻擊性和抑郁。α5SNP僅與情緒調(diào)節(jié)障礙顯著相關(guān)，AA基因型個(gè)體的評(píng)分高于GA和GG基因型且該效應(yīng)在男性和從未吸煙者中更為明顯。全基因組關(guān)聯(lián)研究匯總分析未達(dá)到多重檢驗(yàn)校正后的全基因組顯著性水平，但A等位基因在多項(xiàng)攻擊性相關(guān)表型中呈一致的風(fēng)險(xiǎn)方向，尤其在成人神經(jīng)質(zhì)的易怒、緊張和情緒不穩(wěn)等維度上表現(xiàn)出相對(duì)較大的效應(yīng)量，提示其潛在作用。

總之，本研究揭示了α5nAChRs及其D398N變異在社交行為與情緒調(diào)節(jié)中的新作用，為開(kāi)發(fā)靶向該受體的配體以治療攻擊性相關(guān)行為狀態(tài)（尤其在物質(zhì)使用障礙背景下）提供了理論依據(jù)。鑒于敵意減輕可同時(shí)減少吸煙行為，靶向α5nAChRs或通過(guò)改善ARBS和情緒調(diào)節(jié)協(xié)同增強(qiáng)對(duì)煙草成癮及更廣泛物質(zhì)使用障礙的治療效果。

文章來(lái)源

https://doi.org/10.1038/s41398-025-03725-5

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