編者按：作為靶向蛋白降解（TPD）的重要類別，蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC?）憑借其雙配體結(jié)構(gòu)和催化性機(jī)制，已成為藥物研發(fā)的重要前沿方向之一。然而，這類分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，涉及雙靶點(diǎn)識別、連接子調(diào)控與成藥性優(yōu)化等多重挑戰(zhàn)，顯著提高了藥物從設(shè)計(jì)到推向臨床的研發(fā)難度。面對這些挑戰(zhàn)，藥明康德早在靶向蛋白降解（TPD）技術(shù)興起之初便開始布局，開發(fā)構(gòu)建起了覆蓋雙功能DNA編碼化合物庫（DEL）篩選、連接子庫構(gòu)建、體內(nèi)外生物活性評價(jià)及機(jī)制研究、DMPK評估與制劑優(yōu)化的一體化賦能平臺，助力全球合作伙伴高效推進(jìn)PROTAC?藥物從早期發(fā)現(xiàn)到臨床試驗(yàn)階段。

自20世紀(jì)中葉以來，小分子藥物通過精準(zhǔn)結(jié)合蛋白活性位點(diǎn)，有效抑制多種病理蛋白功能，極大推動(dòng)了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展。然而，隨著基因組學(xué)和蛋白組學(xué)研究的深入，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)人類蛋白質(zhì)組中約有85%的蛋白缺乏傳統(tǒng)小分子可識別的明確的“成藥性”結(jié)合口袋——特別是那些功能位點(diǎn)不明確或缺乏活性位點(diǎn)的蛋白，難以通過傳統(tǒng)藥物手段進(jìn)行干預(yù)。這一結(jié)構(gòu)性局限推動(dòng)科學(xué)界不斷探索新的成藥機(jī)制。

在此背景下，靶向蛋白降解（TPD）技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生。TPD策略通過“清除”病理蛋白，突破了傳統(tǒng)小分子藥物依賴活性位點(diǎn)的限制，為 “不可成藥”靶點(diǎn)提供了全新治療策略。

作為TPD領(lǐng)域的代表性技術(shù)，PROTAC?分子不再依賴對蛋白功能的抑制，而是通過招募E3泛素連接酶，將目標(biāo)蛋白（POI）標(biāo)記并引導(dǎo)至蛋白酶體降解，從源頭上阻斷病理機(jī)制。由于PROTAC?分子不需與POI上特定的活性位點(diǎn)結(jié)合即可啟動(dòng)降解過程，使得諸如轉(zhuǎn)錄因子等傳統(tǒng)上“難以成藥”的靶點(diǎn)也成為可能的干預(yù)對象。此外，PROTAC?分子在介導(dǎo)靶蛋白降解后可被釋放回收循環(huán)使用，這一機(jī)制不僅有望增強(qiáng)藥效，還可能降低給藥劑量，從而提升治療窗口與安全性。

盡管TPD技術(shù)拓展了“不可成藥”靶點(diǎn)的干預(yù)前景，但將PROTAC?轉(zhuǎn)化為臨床可用藥物仍面臨多重挑戰(zhàn)。PROTAC?分子通常由分別結(jié)合POI與E3泛素連接酶的配體通過連接子連接而成，其結(jié)構(gòu)復(fù)雜性和分子量遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)小分子，這導(dǎo)致從分子設(shè)計(jì)、化學(xué)合成到藥物活性篩選的整個(gè)過程更加繁復(fù)，對藥物研發(fā)能力提出了更高要求。

為應(yīng)對PROTAC?分子類藥物篩選上的復(fù)雜性，科學(xué)研究引入了多種創(chuàng)新技術(shù)以加速藥物研發(fā)流程，其中DEL正是具代表性的技術(shù)之一。DEL技術(shù)能夠構(gòu)建規(guī)模達(dá)數(shù)百億級的化合物庫，每個(gè)小分子通過共價(jià)連接一個(gè)獨(dú)特的DNA條形碼作為標(biāo)識符。在篩選過程中，能夠與靶點(diǎn)結(jié)合的化合物被富集，附著其上的DNA標(biāo)簽經(jīng)過擴(kuò)增后用于識別對應(yīng)的分子結(jié)構(gòu)。由于每段DNA標(biāo)簽具有獨(dú)特性，研究人員可據(jù)此快速追溯到原始化合物。該技術(shù)憑借庫容量大、操作簡便、篩選周期短且設(shè)備依賴度底等優(yōu)勢，近年來已廣泛應(yīng)用于新藥早期發(fā)現(xiàn)，顯著提升了先導(dǎo)化合物識別的效率與成功率。

為應(yīng)對PROTAC?藥物開發(fā)中“雙靶點(diǎn)識別”這一核心挑戰(zhàn)，藥明康德構(gòu)建了一個(gè)包含逾40億個(gè)雙功能分子的專有DEL庫。該庫中的分子由雙功能連接子連接而成，一端銜接靶向E3連接酶或POI的配體，另一端則攜帶多樣化的活性基團(tuán)（warhead），三者中的任意組分均可負(fù)載DNA條形碼。這類化合物庫可大幅加快PROTAC?候選分子的識別與優(yōu)化進(jìn)程，助力項(xiàng)目高效推進(jìn)。

在雙功能化合物庫加速配體篩選的同時(shí)，連接兩個(gè)配體的連接子結(jié)構(gòu)同樣是影響PROTAC?功效的關(guān)鍵因素。一個(gè)高效的PROTAC?分子，不僅需要具備對E3連接酶或POI的結(jié)合能力，還要能引導(dǎo)二者形成穩(wěn)定且構(gòu)象適宜的三元復(fù)合物，才能啟動(dòng)靶蛋白的泛素化與降解過程，實(shí)現(xiàn)目標(biāo)蛋白的降解。連接子的結(jié)構(gòu)屬性——如長度、剛度、親脂性等，不僅影響復(fù)合物的空間構(gòu)象，還關(guān)系到分子溶解度、細(xì)胞滲透性及代謝穩(wěn)定性。因此，構(gòu)建多樣化的連接子庫，將其與不同配體模塊進(jìn)行系統(tǒng)性組合，將有助于優(yōu)選成藥性更佳的候選分子，從而提升研發(fā)效率和成功率。針對這一需求，藥明康德的PROTAC?平臺已成功合成超過1000種不同類型的連接子，并常備50余種高頻使用連接子，助力快速響應(yīng)篩選與優(yōu)化需求。

為進(jìn)一步提升雙功能分子的篩選效率，藥明康德還配備了雙功能一珠一化合物（OBOC）DEL平臺。與傳統(tǒng)DEL技術(shù)將所有化合物混合于溶液中篩選不同，OBOC DEL將每個(gè)獨(dú)特的雙功能分子固定在單獨(dú)的微珠上。在篩選過程中，微珠可與POI和E3連接酶共同孵育，若某個(gè)分子能夠同時(shí)招募兩者并在微珠表面形成三元復(fù)合物，即可被特異性抗體識別并通過熒光信號及流式細(xì)胞儀檢測篩出。相比溶液態(tài)DEL，OBOC DEL提供了更直接、明確的三元復(fù)合物識別能力。此外，命中的雙功能分子還可通過光切方式從微珠上釋放，可直接進(jìn)入后續(xù)的生化或細(xì)胞實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證流程。

▲OBOC DEL平臺中的雙功能分子示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

高通量篩選僅為發(fā)現(xiàn)具潛力PROTAC?分子提供了初步起點(diǎn)，而項(xiàng)目最終能否成功轉(zhuǎn)化，還依賴于后續(xù)的系統(tǒng)化、多階段的藥物開發(fā)進(jìn)程。依托一體化研發(fā)平臺，藥明康德可系統(tǒng)賦能PROTAC?從結(jié)構(gòu)驗(yàn)證到分子機(jī)制解析、從DMPK評估到制劑優(yōu)化全流程開發(fā)。公司構(gòu)建了完善的研究體系，支持驗(yàn)證三元復(fù)合物形成及泛素-蛋白酶體通路介導(dǎo)的靶點(diǎn)降解，并搭建了專門應(yīng)對溶解性、吸收性與代謝穩(wěn)定性挑戰(zhàn)的DMPK研究平臺，同時(shí)提供多樣化制劑方案，提升口服生物利用度。

迄今，藥明康德已成功向客戶交付數(shù)萬靶向蛋白降解劑分子，覆蓋從靶點(diǎn)識別到機(jī)制驗(yàn)證等多個(gè)環(huán)節(jié)。依托這一端到端的一體化早期研發(fā)賦能平臺，藥明康德正加速推動(dòng)TPD技術(shù)向臨床轉(zhuǎn)化，致力于為全球合作伙伴提供高效的研發(fā)支持，共同推動(dòng)創(chuàng)新療法的突破，為患者帶來新的治療希望。

參考資料：

[1] EMERGING DRUG DISCOVERY STRATEGIES FOR TARGETED PROTEIN DEGRADATION. Retrieved June 3, 2025 from https://wuxibiology.com/wp-content/uploads/2024/01/White-Paper_Targeted-Protein-Degradation.pdf

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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