血液里長出“毛”的細(xì)胞，究竟是何方“幽靈”？

想象一下，你身體里本應(yīng)兢兢業(yè)業(yè)的免疫細(xì)胞，突然“變異”，細(xì)胞表面長出了像毛發(fā)一樣的觸手，在你的血液、骨髓和脾臟里恣意游蕩、聚集。

雖然名字聽起來陌生，但它是一種起源于B淋巴細(xì)胞的慢性疾病，約占所有白血病的2%左右 。它更“偏愛”男性，男女比例約為4:1 。更重要的是，這個疾病的治療歷程，堪稱一部跌宕起伏的醫(yī)學(xué)史詩：它曾是絕癥，被治愈后又面臨復(fù)發(fā)，直到一個**“基因開關(guān)”**被發(fā)現(xiàn)，才迎來真正的精準(zhǔn)時代。

“毛細(xì)胞”的藏身之處：脾臟腫大、血庫空虛的幕后推手

毛細(xì)胞白血病的患者，最常見的臨床表現(xiàn)往往是脾臟腫大（腹部隆起）和全血細(xì)胞減少（醫(yī)學(xué)上稱為“全血細(xì)胞缺乏癥”）。

為什么會這樣？答案就在這些“毛茸茸”的細(xì)胞的獨特“喜好”上。

正常的免疫細(xì)胞，在全身游走。但這些惡性的“毛細(xì)胞”卻好像被某種導(dǎo)航系統(tǒng)鎖定，它們不愛去淋巴結(jié)，而是特別喜歡聚集在三個地方：骨髓、脾臟的紅髓和肝臟的血竇。

當(dāng)它們大量涌入骨髓，就像建筑垃圾堆滿了工地，擠占了正常造血細(xì)胞的空間，導(dǎo)致紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板都生產(chǎn)不足，患者因此貧血、容易出血，免疫力也大幅下降，極易感染 。當(dāng)它們在脾臟里大量堆積，脾臟就會像氣球一樣鼓起來，這就是醫(yī)生在體檢時發(fā)現(xiàn)的**“脾臟腫大”** 。

【老王的故事】

65歲的老王（此處為合適年齡的稱謂），一開始總感覺疲憊無力，以為只是人老了。直到有一次感冒，反復(fù)高燒不退，抽血檢查顯示白細(xì)胞和血小板都低得驚人。醫(yī)生發(fā)現(xiàn)他脾臟腫大，隨后在骨髓活檢中看到了那標(biāo)志性的、表面長滿突起的“毛細(xì)胞”。

老王很幸運，他趕上了“嘌呤類似物”這種神效藥物的時代。

醫(yī)學(xué)的“過山車”：從“幾乎治愈”到“一半復(fù)發(fā)”的困境

在1984年干擾素問世之前，毛細(xì)胞白血病的治療手段非常有限 。然而，到了上世紀(jì)90年代，嘌呤類似物（如噴司他丁和克拉屈濱）的應(yīng)用，徹底改變了HCL的命運 。

這些藥物的療效簡直令人振奮，使得HCL一躍成為**“歷史上最成功治療的癌癥之一”** 。許多患者通過一到兩次療程就能獲得長期緩解，治愈率和緩解率一度高達(dá)98% 。

對于老王來說，他成功緩解了五年，但五年后，疲憊感又回來了，指標(biāo)再次下降。這一次，復(fù)發(fā)的“毛細(xì)胞”對傳統(tǒng)的化療藥物開始產(chǎn)生抵抗。藥物失效，病情復(fù)燃，這讓無數(shù)患者和醫(yī)生陷入了新的焦慮。

問題出在哪里？是“毛細(xì)胞”變聰明了嗎？

2011年大發(fā)現(xiàn)：鎖死生命的“基因開關(guān)”——BRAF(V600E)

真正的轉(zhuǎn)折點發(fā)生在2011年。

在漫長的研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，與許多實體瘤一樣，毛細(xì)胞白血病患者的細(xì)胞中，也有一個**“中央基因驅(qū)動”在作祟 。這個“驅(qū)動”就是BRAF基因的V600E突變** 。

這個發(fā)現(xiàn)的震撼程度在于：在超過97%的典型毛細(xì)胞白血病患者中，都發(fā)現(xiàn)了這個突變。它幾乎是HCL的“獨家印記” 。

那么，這個BRAF(V600E)突變到底做了什么？

你可以將細(xì)胞的增殖、生長想象成一條**“致癌高速公路”（MAPK/ERK信號通路）。這條高速公路有一個主開關(guān)，就是BRAF蛋白。在正常細(xì)胞中，這個開關(guān)是受控的，只有接收到正確的信號才會短暫開啟。但是，一旦發(fā)生V600E突變，就像有人在開關(guān)上加了一塊磚，把它永遠(yuǎn)“鎖死”在開啟狀態(tài)** 。

這條“致癌高速公路”被永久開啟，不斷向“毛細(xì)胞”發(fā)出指令：“增殖！生存！別死！”結(jié)果就是細(xì)胞失控生長，并持續(xù)維持著它那“毛茸茸”的獨特形態(tài) 。

精準(zhǔn)治療的曙光：直接拔掉“致癌磚頭”

一旦我們知道了疾病背后的“基因開關(guān)”，治療思路就變得無比清晰：直接針對這個開關(guān)下藥！

這些靶向藥物就像一把把精準(zhǔn)的“鑰匙”，能夠識別并關(guān)閉這個“鎖死的基因開關(guān)”。一旦開關(guān)被關(guān)閉，這條致癌高速公路就被迫停運，“毛細(xì)胞”失去了生存的指令，不僅增殖停止，連它們表面的“毛發(fā)”都會脫落，最終走向死亡 。

對于老王這類復(fù)發(fā)或?qū)鹘y(tǒng)化療耐藥的患者，靶向治療帶來了新的希望。臨床研究顯示，BRAF抑制劑單藥治療對復(fù)發(fā)/難治性HCL的總緩解率高達(dá)96%-100% ，效果顯著。

前沿挑戰(zhàn)：新的“毛細(xì)胞”亞型與未來聯(lián)合用藥

盡管BRAF抑制劑效果驚人，但它并非萬能藥。一些患者在使用一段時間后，仍會面臨耐藥和再次復(fù)發(fā)的挑戰(zhàn) 。

醫(yī)學(xué)研究者們并未止步。他們發(fā)現(xiàn)，要徹底擊敗HCL，可能需要多管齊下：

“第二條高速公路”：細(xì)胞內(nèi)還有其他信號通路在偷偷工作。例如，B細(xì)胞受體（BCR）信號通路對于毛細(xì)胞的生存至關(guān)重要，它能激活另一種重要的蛋白——BTK 。因此，BTK抑制劑（如伊布替尼、澤布替尼）也被證明對復(fù)發(fā)/難治性HCL有效，緩解率可達(dá)54%至58% 。

更復(fù)雜的“電路板”：科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，除了BRAF突變，其他基因突變和表觀遺傳的改變也在發(fā)揮作用，比如影響細(xì)胞周期的CDKN1B（p27）和參與腫瘤抑制的PTEN 。這表明HCL的發(fā)生需要多個基因/事件的協(xié)同作用 。

未來的精準(zhǔn)組合：為了克服耐藥，未來的治療方向是**“聯(lián)合用藥”**，就像同時關(guān)閉多重保險開關(guān)。研究正在探索將BRAF/MEK抑制劑與BTK抑制劑、PI3K抑制劑甚至CD20抗體（利妥昔單抗）等藥物進行組合使用 。

最近，科學(xué)家們利用小鼠模型，成功模擬了兩種不同亞型的HCL ：

惰性HCL：BRAF(V600E)突變聯(lián)合Trp53缺失的小鼠，疾病進展緩慢，類似于人類的經(jīng)典惰性HCL。

侵襲性HCL：BRAF(V600E)突變聯(lián)合PTEN缺失的小鼠，疾病進展迅速，模擬了由另一個重要信號通路（PI3K/AKT）過度活躍驅(qū)動的侵襲性HCL亞型 。

這些動物模型為未來的新藥測試和聯(lián)合治療策略的優(yōu)化提供了寶貴的平臺 。

從一度絕望到被宣布“幾乎治愈”，再到因復(fù)發(fā)而陷入困境，最終因一個基因的發(fā)現(xiàn)而迎來精準(zhǔn)靶向的曙光——毛細(xì)胞白血病的治療史，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進步的一個縮影。

正是因為一代又一代研究人員的努力，破解了“毛細(xì)胞”背后的基因密碼，才讓老王這樣的患者擁有了對抗癌癥的全新武器。未來，隨著更多聯(lián)合治療和免疫療法的探索 ，我們有理由相信，這種罕見的血液疾病將徹底被鎖定，實現(xiàn)更長久、更深度的臨床緩解。

參考資料：Zhang G, Hu J. Hairy Cell Leukemia: a chronic B-lymphoma with unique clinicopathological features and unresolved molecular mechanisms. Blood Adv. 2025 Nov 26:bloodadvances.2025017165. doi: 10.1182/bloodadvances.2025017165. Epub ahead of print. PMID: 41296002.

免責(zé)聲明：本文是基于學(xué)術(shù)研究報告的醫(yī)學(xué)科普解讀，不能代替專業(yè)的醫(yī)療診斷和治療。如有任何身體不適，請立即就醫(yī)。