諾和諾德宣布，公司的Ozempic口服版本在兩項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)中未能減緩阿爾茨海默癥進(jìn)展，這一被視為長遠(yuǎn)投資的嘗試宣告失敗?；谡J(rèn)知評估結(jié)果，服用該藥物的患者并未出現(xiàn)顯著好轉(zhuǎn)。該公司已決定終止原定的一年期研究延長計(jì)劃。

諾和諾德阿爾茨海默癥藥物試驗(yàn)失敗，股價(jià)暴跌至2021年來最低。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間周一，諾和諾德宣布，公司的Ozempic口服版本在兩項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)中未能減緩阿爾茨海默癥進(jìn)展，這一被視為長遠(yuǎn)投資的嘗試宣告失敗?；谡J(rèn)知評估結(jié)果，服用該藥物的患者并未出現(xiàn)顯著好轉(zhuǎn)。

消息公布后，諾和諾德股價(jià)在哥本哈根交易中暴跌多達(dá)12.4%，觸及2021年7月以來最低水平。該公司已決定終止原定的一年期研究延長計(jì)劃。今年以來，該股累計(jì)跌幅已超過一半，投資者對諾和諾德在肥胖癥治療這一蓬勃發(fā)展市場中的長期競爭力表示擔(dān)憂。

競爭對手禮來公司股價(jià)在美股盤前交易中也出現(xiàn)下跌，而專注于阿爾茨海默癥藥物開發(fā)的Biogen股價(jià)則上漲6.7%。摩根士丹利分析師此前估計(jì)，如果試驗(yàn)成功，該藥物可能為諾和諾德帶來高達(dá)50億美元的年收入增長。

高風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)宣告失敗

阿爾茨海默癥以認(rèn)知功能嚴(yán)重衰退、記憶喪失和性格改變?yōu)樘卣?，是藥物開發(fā)領(lǐng)域公認(rèn)的難題。諾和諾德此前一直將這些試驗(yàn)描述為高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目。

諾和諾德首席科學(xué)官M(fèi)artin Holst Lange在聲明中表示："我們認(rèn)為有責(zé)任探索司美格魯肽的潛力。"司美格魯肽是Ozempic的通用名稱。雖然該治療方案在一些與阿爾茨海默癥相關(guān)的生理指標(biāo)方面有所改善，但并未轉(zhuǎn)化為疾病進(jìn)展的顯著放緩。

據(jù)摩根士丹利分析師估算，這項(xiàng)試驗(yàn)的成功概率約為25%，失敗概率高達(dá)75%。該公司9月份向分析師表示，預(yù)計(jì)阿爾茨海默癥研究最多只能檢測到認(rèn)知衰退進(jìn)展中低兩位數(shù)百分比的差異。

這一試驗(yàn)結(jié)果對諾和諾德重新獲得肥胖癥治療市場領(lǐng)導(dǎo)地位的努力構(gòu)成打擊。如果Wegovy對最常見的癡呆癥形式有效，本可為該公司在與美國競爭對手禮來公司的Zepbound競爭中提供優(yōu)勢。

兩項(xiàng)試驗(yàn)共追蹤了超過3500名輕度阿爾茨海默癥患者的病情變化。Nordnet AB投資經(jīng)濟(jì)學(xué)家Per Hansen表示："這就像一張彩票，本可能具有巨大價(jià)值。投資者此前并未給它分配任何實(shí)際價(jià)值，但希望還是存在的。"

諾和諾德股價(jià)已從2024年峰值下跌73%，反映出投資者對該公司在其幫助創(chuàng)建的肥胖癥治療市場中長期競爭地位的擔(dān)憂情緒持續(xù)升溫。

AD，公認(rèn)的研發(fā)填坑

過去數(shù)十年，全球在此超六千億美元投入，但收獲的卻是99.6%的超高失敗率，阿爾茨海默?。ˋD）藥物研發(fā)一直被視為現(xiàn)代制藥“墳場”，無數(shù)制藥巨頭在這里鎩羽而歸。

作為醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的幾大疑難雜癥之一的阿爾茨海默病，無數(shù)的科學(xué)家及制藥企業(yè)為之前赴后繼。在這漫長的探索過程中，各國藥企累計(jì)投入資金已突破6000億美元，開展超過300項(xiàng)臨床試驗(yàn)，卻鮮有所獲，這也被稱為制藥企業(yè)的“墳場”，包括強(qiáng)生、禮來、羅氏、輝瑞等在內(nèi)的行業(yè)巨頭均接連折戟。

2012年，強(qiáng)生與輝瑞合作研發(fā)的單抗藥物Bapineuzumab在針對輕度至中度的阿茨海默癥患者的第二輪臨床試驗(yàn)中失敗，于是取消了該藥物研發(fā)工作。2014年，羅氏啟動(dòng)Gantenerumab的首次三期試驗(yàn)，但因中期分析顯示干預(yù)無效而被中止開發(fā)。

2016年，新加坡生物技術(shù)公司TauRx的LMTX宣布Ⅲ期臨床試驗(yàn)未能改善患者的認(rèn)知功能宣告失敗。同年，禮來單抗藥物Solanezumab在關(guān)鍵Ⅲ期試驗(yàn)中未能展現(xiàn)任何延緩認(rèn)知衰退的效果，宣告失敗。

2017年，默沙東宣布停止開發(fā)BACE抑制劑藥物Verubecestat。

2018年，強(qiáng)生宣布其終止了BACE抑制劑劑Atabecestat II/III期臨床試驗(yàn)。同年，輝瑞更因連續(xù)多項(xiàng)試驗(yàn)失敗，宣布全面退出阿爾茨海默病研發(fā)賽道。

2019年，百健宣布結(jié)束其Aducanumab治療阿爾茨海默癥實(shí)驗(yàn)性療法的臨床三期試驗(yàn)，因?yàn)榛谠囼?yàn)中期數(shù)據(jù)分析推論藥物可能無效。

2021年，基于Karen Ashe教授的理論，渤健的阿杜卡尼單抗在美國獲得FDA加速批準(zhǔn)上市，但由于定價(jià)極高療效卻微乎其微以及副作用風(fēng)險(xiǎn)，最后這款藥物以退市告終。在此后多年的臨床中發(fā)現(xiàn)，Aβ靶向藥物基本無效或療效微弱。隨著時(shí)間的推移，有學(xué)者以“無法復(fù)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)”等方式發(fā)出質(zhì)疑。雖然此類疑問還在不斷擴(kuò)散，但全球AD領(lǐng)域已經(jīng)在該方向消耗了大量人力物力。

2023年，禮來的Solanezumab在III期A4臨床試驗(yàn)中再次失敗，未能減緩臨床前阿爾茨海默病患者的認(rèn)知能力下降，宣布停止該藥物的開發(fā)。

直到2024年，禮來的多奈單抗、衛(wèi)材的倫卡耐單抗獲批上市，才打破阿爾茨海默研發(fā)天坑的魔咒。

如今，AD藥物研發(fā)方向更豐富。

一方面，第三代Aβ靶向藥持續(xù)優(yōu)化：禮來Remternetug靶向毒性更強(qiáng)的AβN3（pE）亞型，Ⅱ期試驗(yàn)顯示淀粉樣蛋白清除率達(dá)92%，預(yù)計(jì)將于2026年公布Ⅲ期臨床結(jié)果。羅氏的Trontinemab通過“血腦屏障穿透增強(qiáng)技術(shù)”使抗體入腦量提升三倍，ARIA（淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常）發(fā)生率降至5%以下。

另一方面，非Aβ機(jī)制藥物崛起：早年以淀粉樣蛋白為靶點(diǎn)的靶向藥占比降低，神經(jīng)炎癥、tau蛋白、神經(jīng)再生等機(jī)制崛起，如百健靶向tau蛋白的Zagotenemab、諾華調(diào)控神經(jīng)炎癥的CNP520等Ⅲ期藥物均顯示出潛力。

此外，聯(lián)合療法成新寵，百健與衛(wèi)材合作開發(fā)Aβ+tau雙抗，Ⅱ期試驗(yàn)顯示認(rèn)知下降速度延緩40%，遠(yuǎn)超單靶點(diǎn)藥物。

參考資料：

《“減肥神藥”跨界夢碎！口服Ozempic治療阿茲海默癥宣告失敗》《“老年癡呆癥”研發(fā)陷入困局》《阿爾茨海默病藥物被稱“研發(fā)死亡谷”》

《治療阿爾茨海默藥物研發(fā)難在哪?》

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