【導(dǎo)讀】細胞色素 P450（CYP）4X1 和可溶性環(huán)氧化物水解酶（sEH）是內(nèi)源性大麻素氧化代謝的關(guān)鍵酶，它們與炎癥和癌癥有關(guān)。然而，CYP4X1 和 sEH 在腫瘤免疫逃逸中的確切作用尚不清楚。

近日，武漢大學(xué)研究團隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“CYP4X1/sEH-Dependent Endocannabinoid Metabolism Drives Fibroblast-Mediated Immunosuppression to Limit Immunotherapy in Colon Cancer”，本研究表明，CYP4X1/sEH 依賴性內(nèi)源性大麻素代謝通過促進調(diào)節(jié)性 T 細胞（Tregs）浸潤和損害 CD8+ T 細胞效應(yīng)功能來控制結(jié)腸癌的免疫逃逸。從機制上講，CYP4X1/sEH 產(chǎn)生的 14，15-EET-EA 通過 GPR119-Gs/β-arrestin 2 信號軸上調(diào)癌相關(guān)成纖維細胞（CAFs）中的 PD-L1、CXCL12 和 TGF-β。尤其是，靶向調(diào)節(jié) CYP4X1/sEH-GPR119 軸可增強抗 PD-1 治療的療效。此外，CYP4X1 和 sEH 水平共同預(yù)測人類結(jié)腸癌的預(yù)后和免疫浸潤。總之，本研究強調(diào) CYP4X1/sEH 依賴性內(nèi)源性大麻素代謝控制 CAF 介導(dǎo)的免疫逃逸，靶向 CYP4X1/sEH-14，15-EET-EA-GPR119 軸是改善結(jié)腸癌抗 PD-1 治療效果的一種有前景的治療策略。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202507695

結(jié)腸癌免疫療法之困：免疫抑制微環(huán)境待解

01

結(jié)腸癌在全球范圍內(nèi)是發(fā)病率第三高的癌癥。免疫檢查點抑制劑（ICIs）的引入徹底改變了結(jié)腸癌的治療方式。然而，ICIs 療法在結(jié)腸癌中的臨床應(yīng)用仍極為有限，因為只有少數(shù)患者對其有反應(yīng)。低反應(yīng)率的一個原因是腫瘤會建立高度免疫抑制的微環(huán)境以逃避免疫監(jiān)視。因此，闡明免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）形成的分子機制以改進當(dāng)前的免疫療法，對于結(jié)腸癌的治療至關(guān)重要。

CYP4X1/sEH-GPR119 軸預(yù)測人類結(jié)腸癌對抗-PD-1 治療的反應(yīng)

02

分析表明，結(jié)腸癌患者中 CYP4X1 低表達、EPHX2 高表達或 GPR119 低表達的患者，其免疫表型評分高于相應(yīng)對照組，這表明這些患者可能對免疫治療反應(yīng)更好。研究人員分析了其他癌癥患者接受免疫檢查點阻斷治療的公開可用數(shù)據(jù)集。研究人員利用單細胞 RNA 測序數(shù)據(jù)集（GSE132465）根據(jù)基因表達譜對癌相關(guān)成纖維細胞的亞群進行分類。研究人員發(fā)現(xiàn)，癌相關(guān)成纖維細胞亞型在 CYP4X1HiEPHX2Lo 組和 CYP4X1LoEPHX2Hi 組之間的豐度分布不均。接下來，研究人員采用 mIF 染色法來驗證已知可調(diào)節(jié)腫瘤免疫的 CAF 亞型。研究人員觀察到，在 CYP4X1LosEHHi 的人類結(jié)腸癌組織中，肌成纖維細胞樣 CAF（myCAFs，PDPN+αSMA+）和免疫調(diào)節(jié)型 CAF（iCAFs，PDPN+CXCL12+）的比例顯著低于 CYP4X1HisEHLo 組。相反，CYP4X1LosEHHi 組和 CYP4X1HisEHLo 組中，活化型 CAF（apCAFs，PDPN+HLA-DRA+）的比例沒有差異。研究人員還觀察到 GPR119 與 myCAF 標志物αSMA 和 iCAF 標志物 CXCL12 顯著共定位，但與 apCAF 標志物 HLA-DRA 無共定位，這表明 GPR119?成纖維細胞可能屬于 myCAF 和 iCAF 亞群，而非 apCAFs。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）的患者對免疫治療的敏感性高于微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）的患者。因此，研究人員評估了 CYP4X1 和 sEH 蛋白水平與腫瘤 MSI 狀態(tài)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn) MSS 結(jié)腸癌組織中 CYP4X1 水平較高，而 sEH 水平較低，與 MSI-H 組相比。一致地，在 MSS 結(jié)腸癌組織中觀察到 GPR119?CAF 浸潤顯著增加，相對 MSI-H 組。這些數(shù)據(jù)表明，CYP4X1/sEH-GPR119 軸是結(jié)腸癌抗 PD-1 治療的預(yù)測性生物標志物。

CYP4X1/sEH-GPR119 軸可預(yù)測結(jié)腸癌對抗 PD-1 治療的反應(yīng)

結(jié)論

03

總之，CYP4X1/sEH 依賴的 AEA 代謝通過 14,15-EET-EA-GPR119-Gs/β-arrestin 2 信號通路上調(diào) CAFs 中的 PD-L1、CXCL12 和 TGF-β，從而促進腫瘤免疫抑制。本研究結(jié)果描繪了 CAFs 與結(jié)腸癌細胞之間此前未被探索的脂質(zhì)相互作用，將這種新的相互作用與腫瘤免疫抑制聯(lián)系起來。本研究發(fā)現(xiàn)可能為改善人類結(jié)腸癌的抗 PD-1 治療提供有前景的策略。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202507695

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