近日，康方生物宣布其自主研發(fā)的雙特異性抗體新藥AK152正式獲得NMPA批準(zhǔn)，開展用于治療阿爾茨海默?。ˋD）的臨床試驗(yàn)。

在過去的四十年里，AD藥物研發(fā)的失敗率高達(dá)驚人的99.6%，成為醫(yī)藥研發(fā)史上最昂貴的“墳場”。每當(dāng)一款新藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)，科研界和患者群體都屏息以待，但大多數(shù)時候，等待他們的只是又一次失望。

然而，隨著全球老齡化加劇，患者群體持續(xù)擴(kuò)大，攻克阿爾茨海默病，已成為當(dāng)今世界最迫切需要實(shí)現(xiàn)的夢想之一。在此背景下，康方生物的雙抗新藥能否撕開一道曙光？雙抗技術(shù)真的會是AD治療的終極答案嗎？

01

半個世紀(jì)的探索與掙扎

阿爾茨海默病的治療史，是一部充滿挫折的藥物研發(fā)史。

自1906年德國醫(yī)生阿洛伊斯·阿爾茨海默首次描述這種疾病以來，人類對其發(fā)病機(jī)制的認(rèn)知仍籠罩在迷霧中。目前，科學(xué)家針對阿爾茨海默病的主流的學(xué)說就有三種，分別是Aβ級聯(lián)假說、Tau蛋白異常磷酸化假說、膽堿能假說。加上由于病程進(jìn)展周期長、臨床指標(biāo)差異大、診斷難度大等問題，AD藥物的研發(fā)始終止步不前。

根據(jù)美國藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會發(fā)布的研究報告，2000-2017年，全球累計在阿爾茨海默病藥物上的研發(fā)投入超過6000億美元，失敗的臨床藥物超過300種，失敗率高達(dá)99.6%，占所有藥物研發(fā)失敗率首位。

就連不少國際醫(yī)藥巨頭也在AD領(lǐng)域?qū)覍沂艽欤?012年，強(qiáng)生與輝瑞合作開發(fā)的Bapineuzumab在III期臨床階段宣告失敗；兩年后，羅氏的Gantenerumab同樣未能通過III期臨床試驗(yàn)的考驗(yàn)；2016年，禮來備受期待的Solanezumab也未能達(dá)到主要臨床終點(diǎn)；緊隨其后，默沙東于2017年宣布停止BACE抑制劑Verubecestat的研發(fā)；2018年，強(qiáng)生再次折戟，不得不終止其BACE抑制劑Atabecestat的II/III期臨床試驗(yàn)。

事實(shí)上，在2021年之前，美國FDA僅批準(zhǔn)過6種阿爾茨海默病治療藥物，包括：他克林（Tacrine）、多奈哌齊（Donepezil）、卡巴拉?。≧evastigmine）、加蘭他敏（Galantamine）、美金剛（Menantine）以及美金剛/多奈哌齊復(fù)方制劑。

其中，前四種都是基于膽堿能假說而開發(fā)的乙酰膽堿酶（AChE）抑制劑，美金剛為N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑。但這些藥物都只能改善患者的癥狀，不能減輕阿爾茨海默病的病理變化，也不能逆轉(zhuǎn)或減緩疾病進(jìn)程，且都有不同程度的副作用?！盁o藥可治”的困境讓阿爾茨海默病成為繼心血管疾病、腦血管疾病和癌癥之后，老年人致殘、致死的第四大疾病。

直到近幾年，基于Aβ級聯(lián)假說，AD新藥研發(fā)領(lǐng)域不斷傳來令人振奮的消息。2023年1月，F(xiàn)DA宣布完全批準(zhǔn)由衛(wèi)材和渤健聯(lián)合開發(fā)的AD新藥侖卡奈單抗（Leqembi），用于治療早期AD患者，成為全球首個能延緩AD進(jìn)程的藥物；2024年7月，禮來的新一代抗淀粉樣蛋白β（Aβ）多奈單抗（Donanemab）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療AD所致的輕度認(rèn)知障礙以及輕度AD。

圖1 阿爾茨海默病治療用已上市抗Aβ單克隆抗體

圖片來源：參考資料1

然而，即便是侖卡奈單抗和多奈單抗，它們在臨床中僅能帶來有限的認(rèn)知功能延緩改善，同時還伴隨著不容忽視的腦水腫和腦出血風(fēng)險，高昂的治療費(fèi)用更是讓無數(shù)患者家庭望而卻步。

02

雙抗會是答案嗎？

越來越多的研究表明，阿爾茨海默病是一種由多重因素導(dǎo)致的復(fù)雜疾病，這也是導(dǎo)致單一靶點(diǎn)藥物屢屢受挫的主要原因。

那么既然“Aβ級聯(lián)假說”或“Tau蛋白假說”任何單一理論都不足以完全解釋和攻克AD，那么，能否設(shè)計出一種藥物，可以同時作用于多個關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)，實(shí)現(xiàn)“協(xié)同作戰(zhàn)”？

雙抗藥物恰好能夠滿足要求。雙抗藥物能夠同時特異性結(jié)合兩個不同靶點(diǎn)或表位，通過協(xié)同作用破解復(fù)雜疾病的治療難題，成為破解AD治療的新路徑。

相較于單抗僅能干預(yù)單一病理環(huán)節(jié)，雙抗藥物通?？梢酝ㄟ^兩種方式發(fā)揮作用：一種是同時靶向兩個靶點(diǎn)，同時阻斷AD進(jìn)程中的兩個關(guān)鍵環(huán)節(jié)，比如同時清除Aβ沉積與抑制Tau蛋白聚集，形成“1+1＞2”的協(xié)同治療效果，突破單一靶點(diǎn)藥物的療效局限；另一種則是增強(qiáng)遞送能力，通過一個靶點(diǎn)結(jié)合血腦屏障高表達(dá)的特異性受體，借助受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制實(shí)現(xiàn)抗體高效入腦，同時通過另一個靶點(diǎn)精準(zhǔn)結(jié)合致病蛋白（如Aβ），從根本上解決傳統(tǒng)抗體“進(jìn)不了腦、濃度不夠”的遞送難題，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的抗體治療開辟新路徑。

圖2 雙抗的核心作用方式

圖片來源：參考資料1

康方生物的AK152正是基于后一種模式的針對性設(shè)計，在靶點(diǎn)選擇上，AK152創(chuàng)新性地同時靶向Aβ和BBB高表達(dá)受體。目前已獲批的侖卡奈單抗與多奈單抗均聚焦于Aβ通路，大量臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)證實(shí)了通過清除腦內(nèi)Aβ斑塊可延緩認(rèn)知功能下降，而AK152的Aβ端不僅能結(jié)合Aβ斑塊，還能夠高選擇性結(jié)合更具神經(jīng)毒性的可溶性Aβ多聚體，這類物質(zhì)被認(rèn)為是引發(fā)神經(jīng)元損傷、突觸功能障礙的關(guān)鍵元兇，毒性遠(yuǎn)高于成熟的Aβ斑塊，AK152的精準(zhǔn)靶向有望從源頭阻斷神經(jīng)毒性傳導(dǎo)。

與此同時，與現(xiàn)有Aβ單靶點(diǎn)抗體因入腦效率不足而限制療效、并伴隨安全性風(fēng)險的困境相比，AK152利用BBB高表達(dá)受體介導(dǎo)的胞吞-胞吐轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，顯著提高AK152的入腦率。臨床前研究已初步驗(yàn)證這一設(shè)計的優(yōu)勢：AK152具有顯著的生物活性和良好的安全性特征，相比單抗可有效提高抗體入腦率，更快清除Aβ斑塊，展現(xiàn)出顯著優(yōu)于單抗的治療藥效，有望為阿爾茨海默病患者帶來新的希望。

從行業(yè)格局來看，AD雙抗研發(fā)仍處于早期探索階段，全球范圍內(nèi)尚未有產(chǎn)品獲批，AK152仍需面對“第一個吃螃蟹”的未知風(fēng)險。但康方生物在雙抗領(lǐng)域已積累成熟經(jīng)驗(yàn)，其PD-1/VEGF、PD-1/CTLA-4雙抗在腫瘤領(lǐng)域的成功上市，驗(yàn)證了其雙抗平臺的技術(shù)穩(wěn)定性，為AK152的臨床推進(jìn)提供了有力支撐。

03

千億美金市場的潛力與挑戰(zhàn)

盡管阿爾茨海默病研發(fā)之路遍布荊棘，失敗案例屢見不鮮，全球藥企仍前赴后繼，不斷探索。其重要驅(qū)動力，正是這一疾病背后蘊(yùn)藏的巨大未滿足臨床需求，以及與之相應(yīng)的千億級全球市場潛力。

數(shù)據(jù)顯示，全球AD患者已超過5000萬人，而中國患者約1700萬，占全球總數(shù)近30%，且正以每年約10%的速度增長。隨著全球人口結(jié)構(gòu)持續(xù)老齡化，預(yù)計到2050年，全球AD患者將突破1.5億，中國患者將超過4000萬。

這一龐大的患者基數(shù)催生出一個巨大的治療市場。據(jù)行業(yè)分析，2023年全球AD治療市場規(guī)模已突破600億美元，其中藥物治療約占40%，預(yù)計到2030年將增長至1200億美元，年復(fù)合增長率超過10%。中國市場雖起步較晚，但增長迅猛，預(yù)計到2028年規(guī)模將突破300億元，年復(fù)合增長率達(dá)15%以上。

在此背景下，任何一個被證實(shí)能夠有效延緩疾病進(jìn)展的療法，都意味著一個千億美元級別的市場機(jī)遇。近年來獲批的Aβ單抗以其高昂的定價，已經(jīng)初步揭示了這一市場的支付潛力與商業(yè)天花板。雙抗作為下一代治療技術(shù)的代表，若能在此領(lǐng)域取得臨床突破，其市場價值將不止于藥品本身，更可能重新定義AD治療標(biāo)準(zhǔn)與市場格局。

然而，這片廣闊的藍(lán)海也意味著前所未有的競爭與挑戰(zhàn)。康方生物的AK152并非孤例，全球范圍內(nèi)，一批采用類似思路的雙抗或多抗分子正處于不同的研發(fā)階段。國際醫(yī)藥巨頭如羅氏、強(qiáng)生、禮來等憑借其在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的深厚積累和強(qiáng)大的資金優(yōu)勢，已在AD雙抗領(lǐng)域建立領(lǐng)先地位。如羅氏的Trontinemab（2+1型雙特異抗體）已進(jìn)入III期臨床，有望成為全球首個獲批的AD雙抗藥物。

除了同靶點(diǎn)技術(shù)的競爭，AD治療領(lǐng)域的技術(shù)路線本身也呈現(xiàn)出多元化的趨勢。截至2025年1月1日，AD治療領(lǐng)域，有138種潛在藥物正在進(jìn)行共182項(xiàng)臨床試驗(yàn)。其中，處于III期臨床階段的試驗(yàn)共48項(xiàng)，涵蓋31款藥物；處于II期臨床階段的試驗(yàn)共86項(xiàng)，涵蓋75款藥物；處于I期臨床階段的試驗(yàn)共48項(xiàng)，涵蓋45款藥物。

圖3 2025年阿爾茨海默病臨床管線

圖片來源：參考資料2

除了靶向Aβ和Tau的抗體類藥物，針對神經(jīng)炎癥、代謝異常、突觸功能障礙等新興靶點(diǎn)的探索也在持續(xù)進(jìn)行；基因治療、細(xì)胞治療等前沿模式雖處于更早期階段，但長期來看同樣可能為AD治療帶來革命性變化。

04

結(jié)語

雙抗藥物從機(jī)制和臨床上為阿爾茨海默病治療帶來了令人振奮的曙光，但它能否成為“終極答案”，仍需時間的檢驗(yàn)。它或許不是終點(diǎn)，但它無疑是人類與阿爾茨海默病對抗史上的一個重要里程碑，為人類最終戰(zhàn)勝阿爾茨海默病指明了新的方向。

參考資料

1.《突破血腦屏障！阿爾茨海默病雙特異性抗體療法的逆襲之路》，抗體圈，2025-10-20

2.《Alzheimer's disease drug development pipeline:2025》，Alzheimers&Dementia，2025-06-03

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